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阿尔茨海默症新药（阿尔茨海默病新药获批争议）

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发布时间：2020-12-06加入收藏来源：互联网点击：

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阿尔茨海默病新药(阿尔茨海默病新药审批有争议)

自从6月初经济网记者曲义贤在美国获批上市以来，美国生物技术公司Biogen研发的老年痴呆症新药aducanumab(商品名：Aduhelm)就一直引发争议。一获批就被质疑有效性证据不足，美国美国食品药品监督管理局(FDA)被批评“弄巧成拙”。在巨大的舆论压力下，FDA缩小了批准的适应症。

7月10日，FDA代理局长珍妮特伍德库克公开呼吁对博健和FDA代表在aducamumab审批过程中的交流进行独立审查和评估。

事实上，在FDA批准该药之前，专门成立了外部专家委员会，召开了外周和中枢神经系统药物咨询委员会会议。然而，专家们投票反对，认为该药物获得批准的证据不足。

因此，在药物获批的消息传出后，专家委员会的三名专家在一周内离开，包括华盛顿大学的神经学家乔尔佩尔穆特(Joel Perlmutter)、哈佛医学院的教授亚伦凯塞尔海姆(Aaron Kesselheim)和梅奥诊所的神经学家大卫克诺普曼(David Knopman)。

很少有新药能像aducamumab一样引起如此多的讨论，无论是在其临床试验还是批准过程中。

某跨国药企在华神经系统疾病负责人告诉经济观察报记者，一方面，由于阿尔茨海默病的治疗存在巨大的未满足需求，aducamumab获批意味着FDA降低了严格的科学标准，其获批“给患者带来了希望”；另一方面，过去药物审批是基于临床试验数据的显著统计学差异，而阿尔茨海默病的进展期非常长，不容易出现显著改善。使用“替代终点”代替主要终点审批路径，也将极大地促进神经系统疾病领域的药物研发。

有效性质疑

6月7日，FDA通过加速审批批准aducamumab用于阿尔茨海默病患者的治疗。在加速审批机制下，FDA将批准针对严重或危及生命疾病的新疗法，这些疗法有望带来比现有疗法更显著的治疗益处，前提是新药物被证明对替代终点有影响，且替代终点能够合理预测患者的临床益处，而药物的临床益处仍存在一些不确定性。

自2003年美金刚胺获准在美国上市以来，aducamumab是18年来第一个获准用于阿尔茨海默病的新疗法，也是第一个针对阿尔茨海默病潜在病理生理机制，即大脑中的-淀粉样斑块的治疗药物。这种药物的临床试验首次表明，阿尔茨海默病患者大脑中这些标志性斑块的减少有望减缓这种破坏性痴呆的临床衰退。

Ducamumab的后期开发计划包括两个III期临床试验，代号为301 (ENGAGE)和302 (EMERGE)，均为多中心、随机、双盲对照研究。

基于2018年12月收集的临床数据的无效性分析结果，独立数据监督委员会认为两个临床试验很难达到终点，因此出具aducamumab的无效性分析，认为达到预期效果的可能性很低。

“被判死刑”也直接导致薄健和他的合作伙伴蔡威在2019年3月停止了两项临床试验。然而，伯坚并没有放弃。在与FDA审查相关数据后，Bo Jian认为基于更大数据集的新分析结果与之前无效性分析预测的结果之间存在差异。主要原因是患者对高剂量aducamumab的暴露量较高。

基于与FDA的讨论，博健和蔡威于2019年10月联合宣布，计划于2020年初提交生物制剂上市许可(BLA)的申请。提交的内容包括来自I/Ib期临床试验的数据和来自III期临床试验的完整数据。

当时，博健在一份声明中表示，302号试验中患者的临床下降速度明显放缓。使用aducamumab的患者认知和功能(如记忆力、方向感和语言)都有明显改善，日常生活也得到了改善，包括个人理财、家务活动(如清洁、购物和洗衣服)和独自旅行；与对照组相比，接受高剂量aducamumab治疗的AD患者认知能力评分(CDR-SB)下降了22%，具有显著的统计学意义。

然而，在301号试验中，无论患者接受高剂量还是低剂量的aducamumab治疗，认知能力得分都没有统计学上的显著改善。此外，在两项试验中都观察到受试者中枢神经系统中淀粉样蛋白斑块的减少，这也是临床试验中的一个替代终点。

替代终点是一个标记，如实验室检查、成像图像、体征或其他被认为是预测临床益处的测量指标，但其本身不是临床益处的指标。使用替代终点可以大大缩短获得FDA批准的时间。

这也成为了关于该药最根本的争议。临床上淀粉样蛋白斑块的减少并不一定等于认知功能的改善。这种药物的有效性有足够的证据吗？

在与FDA多次会谈后，薄建和蔡威于2020年7月正式向FDA提交了补充数据。当年8月，FDA正式受理并启动优先审评审批程序，做出审批决定至6月。

FDA表示，要求制药公司进行批准后研究，以验证预期的临床益处。这些研究被称为4期验证试验。如果确认性试验未能验证药物的预期临床益处，FDA相应的监管程序可能会导致药物从市场上撤回。

批准的后续工作正在进行中。

通常一个新药上市后，接下来的问题就是商业化和可及性。但aducamumab获批引发的讨论是：对于存在巨大未满足治疗需求的疾病，药品监管部门应如何审核批准？

FDA药物评估和研究中心主任帕特里齐亚卡瓦佐尼(Patrizia Cavazzoni)表示，阿杜海姆引起了媒体、阿尔茨海默氏症患者社区和美国政治的关注。

府官员以及其他利益相关者的注意。面对这样一种严重且危及生命的疾病，可以理解有这么多人关注审评结果。申请方渤健公司提交的数据非常复杂，并且在临床获益方面仍存在一些不确定性。

Patrizia Cavazzoni称，在审评了所有数据、听取专家和患者群体意见后，FDA最终决定使用加速批准途径：“尽管获益存在一些不确定性，但我们仍预期患者能够获得临床获益。在确定该申请是否符合加速批准的要求时，FDA得出结论，Aduhelm对阿尔茨海默病患者的获益超过了该疗法的风险。”

围绕着这款药物的争议，还有一个方面，即FDA与渤健公司是否有过不经记录的秘密会议，批准过程有无“灰色”因素。

据医疗媒体STAT news上个月报道，2019年5月，渤健高管与FDA阿尔茨海默病药物的首席审查员召开过未经记录的秘密会议。从时间线来看，这个秘密会议刚好发生在2019年3月终止临床试验到2019年10月“起死回生”之间。

美国众议院监督和改革委员会成员凯蒂·波特7月7日在社交媒体上称，渤健以“off the books（灰色）”方式跟FDA神经科学办公室主任比利·邓恩（Billy Dunn）见面，凯蒂·波特表示担心审批过程有“让步”，因此希望独立监管部门对此事进行调查。

FDA代理局长伍德考克在7月10日也表示，这款药物上市后渤健公司与FDA的关系持续引发担忧，包括一些正式接触流程之外的联络，而这些担忧可能会破坏公众对FDA的信心，因此呼吁独立机构能够进行调查。

值得注意的是，阿杜卡玛单抗的三期临床试验只针对早期阿尔茨海默病患者，但获批的适应证却放大了，用于治疗阿尔茨海默病。在巨大的舆论之下，FDA在7月8日收窄了该药适用人群范围和使用方法，与临床试验一致，用于患有轻度认知障碍或处于轻度痴呆阶段患者。

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