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发布时间：2016-12-08加入收藏来源：互联网点击：
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；肿瘤细胞发生DNA损伤时，核内ACLY生成的乙酰辅酶A能够促进BRCA1的招募和同源重组修复【53】。
其他小分子代谢物参与蛋白的翻译后修饰也常有报道，如FOXO1和PGC-1α启动子附近的组蛋白H3K9可发生β-羟基丁酰化，促进PCK1的转录和维持记忆T细胞的功能【54】；组蛋白发生乳酰化（lactylation）修饰能够激活相关基因转录，以应对缺氧环境和病原体入侵【55】；琥珀酰化（succinylation）、巴豆酰化（crotonylation）、戊二酰化（glutarylation）修饰等可发挥多样的生物学功能【56-58】；最近的研究发现，氨酰-tRNA合成酶能够把与之关联的氨基酸共价连接到底物蛋白的赖氨酸侧链上，该活性在细胞的氨基酸感知过程中发挥重要作用。
05
机遇和挑战
代谢酶和代谢物的“非经典”功能加速了包括癌症在内的多种疾病的发生和发展，使得这些分子成为临床治疗的潜在靶点。对这些靶点进行直接干预可能选择性的杀伤肿瘤细胞，或者对患者进行相应的饮食干预可能延缓或逆转肿瘤的进程。然而，在分子机制方面代谢酶和代谢物的“非经典”功能仍有颇多争议之处，特别是有相当一部分研究没有经过体内实验的验证。在理想情况下，应当直接编辑基因组上的内源性酶基因，在不影响其催化活性的同时使之丧失“非经典”功能以进行体内的表型检测；还有一部分报道的“非经典”功能并未经过其他课题组的平行验证，结果的普适性存疑。因此，在选取合适的靶点进行临床转化方面，仍然需要学界的共同努力与合作。
06
总 结
本综述总结了代谢酶和代谢物在肿瘤中发挥“非经典”功能的一般性机制，包括：（1）代谢酶的亚细胞区域定位（subcellular compartmentalization）：某些代谢酶在核转位后可能充当转录因子或调节因子，而另一些代谢酶的胞内重分布可能会建立新型的蛋白-蛋白相互作用，从而调控或改变细胞信号；（2）热点突变（hotspot mutation）：如IDH突变生成D-2HG所导致的表观遗传重塑；（3）靶向蛋白底物（targeting protein substrates）：某些代谢酶可能具有蛋白激酶活性，可直接调控蛋白底物的功能；（4）特定代谢底物的可得性（availability of particular substrates）。对代谢酶和代谢物在肿瘤中“非经典”功能的进一步解析，可为肿瘤治疗策略的创新性研究夯实基础。
原文链接：
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(21)00698-5
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