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发布时间：2016-12-08加入收藏来源：互联网点击：

【26】。

02

TCA循环和脂代谢途径

进入线粒体的丙酮酸可代谢为乙酰辅酶A，进而和草酰乙酸缩合生成柠檬酸从而开启TCA循环；而胞浆中的柠檬酸可再次分解产生乙酰辅酶A用于脂肪酸合成。异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase /IDH）是TCA循环的关键代谢酶之一。IDH有三种亚型，可利用NAD 或NADP 作为辅酶，在胞浆或线粒体中催化异柠檬酸产生α-酮戊二酸（α-ketoglutarate/α-KG）。在胶质瘤（glioma）和急性髓系白血病（acute myeloid leukemia/AML）细胞中广泛存在IDH1/2的突变，导致细胞中α-KG的含量降低，并生成新型代谢产物D-2-羟基戊二酸（D-2-hydroxyglutarate/D-2HG）。D-2HG在结构上与α-KG相似，能够竞争性结合各种依赖α-KG的蛋白酶，如TET和JMJC家族蛋白等。因此，IDH突变可通过D-2HG显著抑制这些酶的活性，引发DNA和组蛋白甲基化异常，进而促进肿瘤进展【27, 28】；D-2HG还能竞争性抑制支链氨基酸转氨酶1/2，使胶质瘤细胞更加依赖谷氨酰胺代谢，从而对谷氨酰胺酶抑制剂更为敏感【29】；D-2HG还可通过竞争性抑制FTO提升AML细胞整体的RNA m6A修饰水平，降低MYC/CEBPA mRNA稳定性，抑制磷酸果糖激酶和乳酸脱氢酶的表达从而抑制AML的恶性进展【30】，然而，同期的另一项研究表明，D-2HG能够抑制造血细胞的分化，促进AML的发生【31】。这表明D-2HG在AML的发生和发展过程中分别起到不同的作用。

与2-HG类似，延胡索酸（fumarate）和琥珀酸（succinate）也能竞争性抑制α-KG依赖的蛋白酶。例如，延胡索酸可抑制TET的酶活导致mir-200ba429的过甲基化，促进肿瘤细胞的上皮间质转变和肿瘤转移【32】；延胡索酸或琥珀酸还可竞争性抑制去甲基化酶KDM4A/B，阻抑DNA的同源重组修复过程，导致基因组的不稳定；此外，DNA损伤可诱导延胡索酸水化酶（fumarate hydratase/FH）入核，通过抑制KDM2B促进非同源末端链接（NHEJ）类型的DNA修复【33, 34】。

脂肪酸合成酶（fatty acid synthase/FAS）能够利用乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A（malonyl-CoA）为底物合成长链脂肪酸，是脂肪酸合成途径的关键代谢酶。如果FAS出现功能异常，丙二酰辅酶A会显著累积，导致mTORC1丙二酰化程度增高和活性抑制，减少肿瘤血管新生【35】。此外，游离脂肪酸须经过肉碱（L-carnitine）的转运作用才能跨越线粒体双层膜，进入线粒体进行β氧化（β-oxidation）。合成肉碱的关键代谢酶γ-丁酰甜菜碱双加氧酶1（γ-butyrobetaine dioxygenase 1/BBOX1）能结合钙信号受体蛋白IP3R3，通过抑制IP3R3降解维持钙信号通路的稳定，促进三阴性乳腺癌的恶性进展【36】。磷脂酸（phosphatidic acid/PA）代谢也是脂质代谢的重要组成部分，PA能够激活c-JUN-WEE1信号轴而调节细胞周期，促进卵巢癌细胞的化疗耐药【37】。反之，磷脂磷酸酶lipin1可通过抑制mTORC1-SREBP信号通路，调控脂质和固醇类代谢基因的转录【38】。在CD8 T细胞中，酰基甘油激酶（acylglycerol kinase/AGK）能够直接结合并抑制PTEN，从而维持T细胞的活化【39】。

03

氨基酸相关代谢途径

氨基酸是蛋白质的基本组成单元，同时也可参与中心碳代谢过程。例如，谷氨酰胺在谷氨酰胺酶（glutaminase /GLS）的催化下转化为谷氨酸（glutamate），谷氨酸能进一步在谷氨酸脱氢酶（glutamate dehydrogenase/GDH）的作用下代谢为α-KG进入TCA循环【40】。在谷氨酰胺缺乏的情况下，GLS1通过促进线粒体融合抑制ROS的产生，维持肿瘤细胞增殖【41】。GDH1在低糖的条件下可被磷酸化，与RelA和IKKβ相互作用，通过激活NF-κB信号促进胶质瘤细胞存活【42】。在LKB1缺失的肺癌细胞中，GDH1生成的α-KG可直接结合并激活CamKK2，进而通过AMPK的活化抑制失巢凋亡并促进肿瘤转移【43】。GDH产生α-KG的同时还会产生有毒的NH3，NH3需经尿素循环（urea cycle/UC）生成尿素并排出体外。许多肿瘤细胞表现出UC代谢酶的表达异常，并将氮原子转移至嘧啶而非嘌呤合成途径，最终导致与临床表型相关的突变偏移【44】。p53的活性可被多种UC代谢酶抑制，包括氨基甲酰磷酸合酶1（carbamoyl phosphate synthase 1/CPS1）、鸟氨酸氨基甲酰转移酶（ornithine transcarbamylase /OTC）和精氨酸酶1（arginase 1/ARG1），进而促进DNA的合成代谢和损伤修复【45】。

甘氨酸、丝氨酸和甲硫氨酸是细胞一碳单位的主要来源。一碳代谢主要由叶酸（folate）介导，通过叶酸循环实现同型半胱氨酸（homocysteine）的甲基化、核苷酸的生物合成以及氧化还原平衡的维持【46】。线粒体叶酸代谢的减弱可导致叶酸在胞浆中累积，抑制调控四氢叶酸（tetrahydrofolate/THF）再生的二氢蝶啶还原酶（quinoid dihydropteridine reductase/QDPR），最终导致叶酸的降解【47】。甲硫氨酸循环产生的S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl methionine/SAM）是体内重要的甲基供体，决定组蛋白甲基化尤其是H3K4me3的水平，从而调控基因转录【48】。甲硫氨酸腺苷转移酶（methionine adenosyltransferase/MAT）是催化SAM生成的关键代谢酶，其MAT2亚型主要定位于细胞核，可与转录因子MAF相互作用，抑制血红素加氧酶1（heme oxygenase-1）的表达【49】。在肺癌发生过程中，促癌的MAT具有很高的活性，因此限制饮食中的甲硫氨酸含量可抑制肿瘤进展【50】。

04

蛋白翻译后修饰

某些代谢物的重要兼有功能是为蛋白翻译后修饰（protein post-translational modification/PTM）提供底物。甲基化（methylation）和乙酰化（acetylation）是组蛋白最常见的PTM，甲基化修饰供体大多来源于SAM，而乙酰化修饰供体大多来源于乙酰辅酶A。ATP-柠檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase/ACLY）可将柠檬酸转化为乙酰辅酶A，进而通过多层机制调控肿瘤进展：在葡萄糖供应不足的肿瘤细胞中，AKT促进ACLY的磷酸化和激活，维持组蛋白乙酰化水平【51】；在胰腺癌发展过程中，ACLY生成的乙酰辅酶A用于组蛋白乙酰化和甲羟戊酸代谢，促进腺泡-导管化生【52】

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