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发布时间：2016-12-08加入收藏来源：互联网点击：

以代谢酶和代谢物为核心的代谢网络是细胞生命活动的物质能量基础，而肿瘤细胞的癌变过程频繁伴随分子水平上的代谢重塑。例如，代谢酶基因的突变或者表达水平的变化，会导致代谢物的胞内含量发生显著改变，这种“经典”的代谢重排现象可在肿瘤演进中发挥关键作用。此外，近年来的系列研究发现，某些代谢酶和代谢物还可通过“非经典”（non-canonical）的兼有功能（moonlighting functions），在另一层次上调控肿瘤的发生发展。

2021年9月16日，美国宾夕法尼亚大学的M. Celeste Simon教授和中山大学中山医学院的潘超云副教授等在Molecular Cell上发表了题为Moonlighting Functions of Metabolic Enzymes and Metabolites in Cancer的综述文章，该论文从多种代谢途径出发，总结了代谢酶和代谢物的非经典功能以及它们对肿瘤细胞的多重调控机制，并讨论了靶向这些非经典功能的抗肿瘤疗法所面临的机遇和挑战。

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糖酵解和糖异生等糖代谢途径

糖代谢与细胞的能量利用、生物合成和氧化还原能力密切相关，是最重要的代谢通路之一。糖酵解（glycolysis）发生在胞质中，是葡萄糖最主要的分解代谢通路。以己糖激酶（hexokinase/HK）催化生成葡萄糖-6-磷酸（glucose-6-phosphate/G-6-P）为起始，经多步催化反应，生成一系列代谢中间产物，并产生ATP。HK2在多种肿瘤细胞中过表达，除了分解葡萄糖的经典代谢功能之外，还能够直接结合线粒体外膜的电压依赖性阴离子通道蛋白（VDAC），抑制线粒体释放细胞色素c（cytochrome c），从而抑制细胞凋亡【1】。在低氧条件下，HK2能和p53诱导的糖酵解和凋亡的调控子（TP53-induced glycolysis and apoptosis regulator/TIGAR）结合形成复合物，激活TIGAR的磷酸酶活性并促进NADPH生成，进而调节线粒体的ROS水平和肿瘤细胞的存活【2】。HK2还能够结合并抑制mTORC1，在葡萄糖剥夺的情况下促进细胞的保护性自噬【3】。另一个糖酵解酶磷酸甘油酸激酶1（phosphoglycerate kinase/PGK1）广泛表达于胞质和胞核，但在ERK激活时PGK1可转位到线粒体发挥非经典功能【4, 5】。线粒体中的PGK1可磷酸化丙酮酸脱氢酶激酶1（pyruvate dehydrogenase kinase 1/PDK1）的T338位点，从而抑制丙酮酸进入TCA循环【5】；而核中的PGK1可结合CDC7，进而调控细胞周期【4】。在SMAD4阴性的胰腺癌细胞中，胞浆定位的PGK1主要参与糖酵解和促进细胞增殖；而核中的PGK1则是发挥转录调控的作用，抑制E-钙粘素（E-cadherin）的表达，从而促进胰腺癌的转移【6】。据报道，丙酮酸激酶的M2亚型（pyruvate kinase muscle isozyme 2/PKM2）具有蛋白激酶的非经典活性，可磷酸化多种蛋白底物如组蛋白H3、STAT3、MLC2和BUB3【7-11】，还能够作为转录调控因子结合β-catenin【12】。在氧化应激的压力下，PKM2能够进入线粒体磷酸化BCL2，促进其稳定性并抑制细胞凋亡【13】。然而值得注意的是，也有课题组尝试了以磷酸烯醇式丙酮酸（phosphoenolpyruvate/PEP）为磷酸供体的激酶活性实验，发现PKM2无法使蛋白底物发生磷酸化。因此，学界对PKM2能否作为一个真正的“蛋白激酶”发挥作用仍然存在争议，在不同的实验体系中需要谨慎确认（特别丨丙酮酸激酶M1型和M2型（PKM1/2）研究的戏剧性逆转和对Warburg效应的反思）【14】。

糖异生（gluconeogenesis）是将乳酸（lactate）、丙酮酸（pyruvate）和甘油（glycerol）等前体代谢物转化为葡萄糖的过程。其中，果糖-1,6-二磷酸酶1/2（fructose-1,6-bisphosphatase 1/2 , FBP1/2）催化果糖-1,6-二磷酸（fructose-1,6-bisphosphate/F-1,6-BP）生成果糖-6-磷酸（fructose-6-phosphate/F-6-P）。研究发现，FBP1的表达在肾癌和肝癌等多种肿瘤中显著降低。FBP1是糖酵解关键酶磷酸果糖激酶1（phosphofructokinase/PFK1）的逆向酶，能够通过抑制“瓦伯格效应”（Warburg Effect）而发挥抗肿瘤的作用。FBP1在肿瘤发生阶段就具有重要作用，其机制是与多梳蛋白EZH2形成复合物，抑制具有促癌作用的EZH2的转录调控活性，因此肿瘤组织中FBP1的普遍下调加速了肝癌和肾癌的发生【15】；FBP1还能够结合并促进NOTCH1的泛素化和蛋白酶体降解，抑制乳腺肿瘤发生【16】。此外，在肾细胞中发现部分FBP1能够入核，直接与低氧诱导因子（hypoxia inducible factor/HIF）结合并抑制其转录活性，从而阻滞糖酵解和细胞增殖【17】；而在肝细胞中，FBP1的缺失会引发ER应激，促使HMGB1释放到微环境中，造成临近的肝星形细胞产生衰老相关的分泌表型，最终加速肿瘤的发生发展【18】。除上述功能以外，FBP1还能通过抑制NK细胞激活参与调控肿瘤免疫反应【19】。值得注意的是，FBP2和FBP1具有不同的组织表达特异性，但具有类似的抑癌效果。在软组织肉瘤中，FBP2一方面通过经典的代谢功能抑制“瓦伯格效应”，另一方面通过非经典作用结合c-Myc，抑制c-Myc依赖的线粒体转录因子A，从而导致线粒体的生物合成和呼吸活动减弱【20】。

磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway/PPP）是葡萄糖分解代谢的一个重要分支通路，主要产生NADPH和核糖-5-磷酸（ribose-5-phosphate/Ru-5-P）。NADPH能够与组蛋白去乙酰化酶3（histone deacetylase 3/HDAC3）相互作用，阻断其与辅助因子的结合从而抑制其活性【21】；NADPH可竞争性结合NADPH氧化酶4（NADPH oxidase 4/NOX4），使细胞内部的氧化压力处在较低水平，从而增强肿瘤细胞的化疗耐药性【22】。Ru-5-P可通过非经典作用抑制腺苷酸激活蛋白激酶（AMP activated protein kinase/AMPK）的活性，促进脂肪合成和肿瘤细胞的增殖【23】。PPP通路的中间产物γ-6-磷酸葡萄糖酸内酯（γ-6-phosphogluconolactone/γ-6-PGL）能够结合SRC并促进PP2A的磷酸化，最终激活AMPK【24】。因此，PPP通路里的不同代谢酶和代谢物可实现对AMPK信号的动态调控。

随着食品工业化的普及和发展，蔗糖或其他浓缩糖浆类成分被广泛应用于加工类食品中。这些糖类物质经消化吸收，能生成果糖和其他非葡萄糖类单糖。在摄入大量果糖的情况下，小肠无法进行完全吸收，而一部分果糖会被肠道微生物代谢生成醋酸盐，并进一步转化为乙酰辅酶A（acetyl-CoA）用于脂质合成【25】。进入肝脏的果糖可经己酮糖激酶（ketohexokinase/KHK）催化生成果糖-1-磷酸（fructose-1-phosphate/F-1-P），后者在醛缩酶B（alsolase B/ALDOB）的作用下生成磷酸二羟丙酮（dihydroxyacetone phosphate/DHAP）和甘油醛（glycetaldehyde），最终进入糖酵解或糖异生途径。KHK和ALDOB都被报道具有非经典功能。硫酸软骨素（chondroitin-4-sulfate /CHSA）是另一种可经膳食补充的糖类物质，广泛用于改善软骨的健康状态。CHSA能够促进 CK2-PTEN之间的相互作用，抑制PTEN并激活AKT信号，促进BRAF V600E突变型黑色素瘤的恶性进展

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