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30chun(青蒿素：从中国传统药方到全球抗疟良药)

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发布时间：2016-12-08加入收藏来源：互联网点击：

山东省黄花蒿协作组 1974 年 5 月中上旬在山东巨野县城关东公社朱庄大队用黄花蒿素对 10 例间日疟患者进行临床观察，效果很好。

1974 年 9 月8日，云南临床协作组的陆伟东、王学忠带着黄蒿素到云县、茶坊一带进行临床效果观察。10 月13日他们在耿马碰到广东中医学院的李国桥率医疗队在耿马开展脑型疟的救治以及“7351”的临床验证等工作。经北京和云南地区“523 办公室”领导的同意，陆伟东提供药给李国桥小组一起进行临床验证 。云南小组的成员于 11 月5日返昆明。到当年年底，广东医疗队共验证了18 例，其中恶性疟 14 例（包括孕妇脑型疟 1 例、黄疸型疟疾 2 例）、间日疟 4 例。汇集之前云南协作组验证的 3 例患者，云南提取的黄蒿素首次共验证了 21 例病人，其中间日疟 6 例、恶性疟 15 例，全部有效。所以，此次试验明确了黄蒿素对恶性疟疾的效果。

1975 年 2月底，在北京召开各地区“523 办公室”和部分承担任务单位负责人会议。广东地区“523 办公室”把广州中医学院在云南耿马临床试验的《黄蒿素治疗疟疾 18 例小结》在会议上进行了汇报。鉴于1972 年以来青（黄花）蒿实验研究的情况，尤其是黄蒿素在云南治疗恶性疟取得的良好疗效，青（黄花）蒿素被列入1975 年“523 任务”的研究重点。会议之前，卫生部时任负责人刘湘萍听取汇报，对北京中药所的工作因青蒿研究挫折又一次准备下马提出了批评 。北京中药所 1973 年下半年到 1974 年下半年在提取青蒿素工作方面遭遇较大的挫折。1975 年 4 月，在成都召开了“523 任务”中医中药专业座谈会。由于前一年李国桥等用黄蒿素治疗恶性疟取得了良好效果，制定了当年的研究计划，开始进行全国大会战扩大临床验证，参加青蒿及青蒿素研究的单位和人员大量增加。为了统一临床诊断及验证标准，在下现场之前，“523 办公室”在海南组织李国桥等专家对参与临床验证的工作人员进行了疟原虫观察方法、体温测定时间等相关知识的培训。截至 1978 年 11月青蒿素（包括黄花蒿素、黄蒿素）治疗疟疾科研成果鉴定会时，参与青蒿及青蒿素研究和协作的单位有 45 家之多。这些单位用青蒿粗制剂、青蒿素共进行了 6 555 例的临床验证，用青蒿素制剂治疗的有 2 099 例，其中恶性疟 588 例（含脑型疟 141 例）、间日疟 1 511 例。

各研究单位在青蒿素的药理、毒理等方面也做了大量的工作，还开展了青蒿素的含量测定研究。1977年 2 月，“全国 523 办公室”在山东省中医药研究所举办第一次青蒿素含量测定技术交流学习班。参加学习班的除北京中药所、山东省中医药研究所和云南省药物研究所外，还有上海、广东、广西、江苏、河南、四川、湖北等省、直辖市、自治区有关的药物研究所、制药厂等 15 个单位的专业人员。同年 9 月，在北京中药所举办第二次青蒿素含量测定技术交流学习班，邀请了卫生部药品生物制品检定所的严克东指导，以南京药学院和广州中医学院建立的紫外分光度法为基础，经过集体讨论改进了操作方法，并在不同的仪器上比较其测定误差以后，一致认为这个方法的特异性、精密度和准确度都符合青蒿素原料药和制剂的测定要求，也便于基层药检部门执行。最后由广州中医学院沈璇坤、卫生部药品生物制品检定所严克东、云南省药物研究所罗泽渊、山东省中医药研究所田樱、北京中药所曾美怡共同完成的《紫外分光光度法测定青蒿素含量》文稿于 1983 年公开发表。青蒿素质量标准则是以北京中药所曾美怡起草的质量标准为主，参考云南和山东两单位起草的内容，共同整理制订出全国统一的青蒿素质量标准。

进一步改造青蒿素

大量临床结果证明青蒿素对疟疾具有速效、低毒的特点，但是用后其“复燃率”很高，而且只能口服。为解决青蒿素生物利用度低、复燃率高以及因溶解度小而难以制成注射剂液用于抢救严重病人的问题，“全国 523 办公室”根据当时各承担“523 任务”单位的技术设备和研究力量等实际情况考虑，于 1976 年 2 月将青蒿素结构改造的任务下达给中国科学院上海药物研究所（以下简称“上海药物所”）。

上海药物所接受任务后，将合成化学室、植物化学室、药理室的“523 研究小组”作了具体分工。合成组负责青蒿素结构小改造（李良泉、李英负责）；植化组负责青蒿素结构大改造和代谢研究（陈仲良负责）；药理组负责结构改造化合物的动物筛选（瞿志强负责）。合成组在已有的青蒿素化学反应研究的基础上，开展了化学结构和抗疟活性关系的研究。他们发现青蒿素中的过氧基团是抗疟活性的必需基团；还发现双氢青蒿素的效价比青蒿素高 1 倍。由于双氢青蒿素的分子中存在半缩醛的结构，性质不够稳定，而且溶解度也未见改善，李英等又从双氢青蒿素出发合成了它的醚类、羧酸酯类和碳酸酯类衍生物。顾浩明等通过动物试验，发现几十个衍生物的抗疟活性几乎都高于青蒿素；其中，SM224（后命名为“蒿甲醚”）的油溶性大、性质稳定，抗疟活性是青蒿素的 6 倍，因而被选中为重点研究对象。陈仲良等对蒿甲醚的生产工艺进行了研究，发展了用硼氢化钾替代硼氢化钠的一步法工艺。1978 年 7—9 月，在完成药学、药理、药代、药效、毒理、制剂等实验研究后，领导小组批准蒿甲醚在海南岛进行首次临床试验。该次试验由广州中医学院“523 临床研究小组”负责，上海药物所的顾浩明、朱大元将临床用药送到海南岛并参加了临床观察。临床试验证明疗效很好，为扩大临床试验，在“全国 523 办公室”的协调下，云南昆明制药厂承担了试制蒿甲醚的任务。1980 年初夏，朱大元等到昆明制药厂参与扩大中试。昆明制药厂完成蒿甲醚及其油针剂的试产任务，为蒿甲醚大规模临床试验提供了全部用药。

1977 年 5月，“全国 523 办公室”在广西南宁召开“中西医结合防治疟疾专业座谈会”。上海药物所的代表在会上介绍了青蒿素衍生物的合成和抗鼠疟效价。会后，在广西化工局一位总工程师的建议下，桂林制药厂参与到青蒿素结构改造的研究工作中来。1977 年 6 月，桂林制药厂刘旭参加“全国 523 办公室”在上海召开的疟疾防治研究合成药专业会议。上海药物所的代表盖元珠、瞿志祥等报告了 SM224 等青蒿素衍生物的合成、筛选结果和青蒿素结构改造计划。回厂后，刘旭立即进行青蒿素衍生物的合成。先在青蒿素的还原反应中，将该厂已有的原料硼氢化钾成功替换为硼氢化钠。同年 8 月，刘旭等设计合成了10 多个青蒿素衍生物；其中双氢青蒿素的琥珀酸半酯在鼠疟筛选中抗疟效价比青蒿素高 3—7 倍，可生成溶于水的钠盐，用于制备水溶性静脉注射剂，是救治重症疟疾的速效、方便使用的剂型。

除了蒿甲醚与青蒿琥酯，还有一个开发成药的青蒿素衍生物是双氢青蒿素。虽然北京中药所在 1974 年做青蒿素结构测定时得到过双氢青蒿素，但是真正明确双氢青蒿素的结构是在 1975 年底经生物物理所确证了青蒿素的结构以后。

1976 年，上海药物所在青蒿素衍生物的研究中，就发现双氢青蒿素对鼠疟的抑制效价比青蒿素更强。但由于其稳定性差和溶解度较低等问题，上海药物所选择了更好的蒿甲醚。1990 年，北京中药所邀请中国医学科学院药物研究所、军事医学科学院微生物流行病研究所等单位讨论，认为双氢青蒿素是蒿甲醚和青蒿琥酯的体内活性代谢产物，而且生产成本较低，可以作为开发对象。于是启动了对双氢青蒿素的抗疟药理、毒理和安全性的评价，后由广州中医学院进行临床试验，先后在海南岛收治恶性疟患者 349 例。其中，7 天疗程总剂量 480 毫克治疗了 239 例，观察 28 天后，发现治愈率达 97．5％，结果表明双氢青蒿素具有良好的抗疟效果。

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