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30chun(青蒿素：从中国传统药方到全球抗疟良药)

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发布时间：2016-12-08加入收藏来源：互联网点击：

2015 年 12 月 10 日，屠呦呦从瑞典国王手中领取诺贝尔生理学或医学奖证书、奖章、奖金等

中国网／中国发展门户网讯 2015 年 12 月 7 日，屠呦呦在瑞典斯德哥尔摩卡罗琳医学院报告厅发表诺贝尔生理学或医学奖获奖演讲，讲述50年前，中国科学家在艰苦的环境下，从中医药中发现抗疟新药的故事。屠呦呦在介绍自己的研究之后，强调这不仅是授予她个人的荣誉，也是对全体中国科学家团队的嘉奖和鼓励。她特别提到以“523任务”为中心的科研大协作，为青蒿素及青蒿素衍生物的成功研制奠定了坚实的基础。“没有大家无私合作的团队精神，我们不可能在短期内将青蒿素贡献给世界。”从传统中药青蒿中分离出的青蒿素及其衍生物，由于其在治疗恶性疟和间日疟中表现出的高效、速效、低毒，以及与其他抗疟药物无交叉抗药性，已成为国际上广泛应用于治疗疟疾的首选抗疟药物，为解除全球数百万疟疾患者的病痛作出了巨大贡献。

“523任务”——特殊时代的使命

疟疾是人类最古老的疾病之一，至今依然还是一个全球广泛关注且亟待解决的重要公共卫生问题。早在 1631 年，意大利传教士萨鲁布里诺（Agostino Salumbrino）从南美洲秘鲁人那里获得了一种有效治疗热病的药物——金鸡纳树皮（cinchona bark）并将之带回欧洲用于热病治疗，不久人们发现该药对间歇热具有明显的缓解作用。1820 年法国化学家佩尔蒂埃（Pierre Joseph）和药学家卡文托（Joseph BienaiméCaventou）从金鸡纳树皮分离治疗疟疾的有效成分并将之命名为奎宁（quinine）。1944 年美国有机化学家伍德沃德（Robert Woodward）与德林（William Doering）第一次成功地人工合成奎宁。此后，科学家们对抗疟药不断改进，形成了以奎宁等为代表的芳、杂环甲醇类，以氯喹等为代表的 4－ 氨基喹啉类，以及以阿莫地喹等为代表的杂环氨酚类抗疟药。这些抗疟药在人类防治疟疾方面起到了重要作用。然而，随着药物的大量长期使用，疟原虫的耐药性问题逐渐凸显出来。

20 世纪 60 年代初，恶性疟原虫在一些区域已经出现对氯喹的抗药性，尤以东南亚最为严重。当时，随着越南战争的逐步升级，抗氯喹恶性疟的侵袭困扰交战双方，导致作战部队大量减员。为此，美国投入大量的人力、物力来研究疟疾，主要目标是寻找新型的抗疟药物。其中，美国华尔特 · 里德陆军研究所（Walter Reed Army Institute of Research）从 20 世纪 60 年代末开始筛选了 20 多万种化合物。越南方面受条件所限，无力研制开发新药，于是请求中国帮助解决疟疾防治问题。中方派出研究人员进行了近 2 年的现场调查以及实地救助，意识到疟疾防治的迫切性与复杂性。因此，国家科学技术委员会和中国人民解放军总后勤部于 1967 年 5月 23 日—5 月 30 日在北京召开有关部委、军委总部直属机构和有关省、直辖市、自治区、军区领导及有关单位参加的全国疟疾防治药物研究大协作会议，并提出开展全国疟疾防治药物研究的大协作工作。由于这是一项紧急的军工任务，为了保密起见，遂以开会日期为代号，简称“523 任务”。

“523 任务”可以说是中国现代医药研究的第一个“大科学”研究计划。它具有多学科交叉、多机构合作、投入人力资金强度大等特点。为了落实任务规划，加强领导，当时国家组织成立全国疟疾防治药物研究领导小组（以下简称“领导小组”），成员有国家科委、国防科工委、解放军总后勤部、卫生部、化工部、中国科学院等部门。国家科委、解放军总后勤部为正、副组长单位。领导小组下设办事机构，以中国人民解放军后字 236 部队（军事医学科学院）为主，中国科学院、中国医学科学院、中国医药工业公司各派一名人员。办公室设在后字 236 部队，负责处理日常事务与科研情况交流。

1967 年 6 月，领导小组向参加单位下发《疟疾防治药物研究工作协作规划》，时间为 3 年；根据专业划分任务，成立化学合成药、中医中药、驱避剂、现场防治 4 个专业协作组，后来又陆续成立针灸、凶险型疟疾救治、疟疾免疫、灭蚊药械等专项研究的专业协作组。各专业协作组负责落实协作计划、进行学术与技术交流。

虽然规划对各项任务的安排和各单位的分工比较详细，但是任务执行时各单位之间的协作则会随着一些外界环境的变化而改变。当时中医中药、针灸防治疟疾研究小组组长单位为中国医学科学院药物研究所；副组长单位为上海针灸研究所和后字 236 部队，1969 年中医研究院中药研究所加入。这个研究小组有3个研究项目，题目分别是“常山及其他抗疟有效中药的研究”“民间防治疟疾有效药物的疗法的重点调查研究”和“针灸防治疟疾的研究”，参与单位有近 20 家。该研究小组除发现青蒿素之外，还有许多其他的研究成果，如对常山乙碱的改造、从植物鹰爪和陵水暗罗中分离出有效抗疟单体鹰爪甲素和一种名为暗罗素的金属化合物等。尤其是在对鹰爪甲素进行化学结构研究中，发现其为过氧化物，这为后来研究并合成新抗疟药提供了思路，并且在确定青蒿素的结构过程也起到十分重要的启发作用。

来自传统药物的发现

曲折的前期筛选工作

“523 任务”制定的《中医中药、针灸防治疟疾研究规划方案》第二项为“民间防治疟疾有效药物和疗法的重点调查研究”。该方案的备注中列出了根据文献调查提出的作为重点研究的药物，其中列有青蒿（排在第 5 位）。但是，在之后的记录中没有发现有关青蒿筛选的相关记载。根据蔡国定回忆，该方案由中国医学科学院药物研究所傅丰永教授拟定，原本准备作为常山之后的重点筛选对象，后因傅丰永、蔡国定均在“文革”中“靠边站”或者下放“五七干校”而中断。

1969 年，在军事医学科学院驻卫生部中医研究院军代表的建议下，“全国 523 办公室”邀请中医研究院中药研究所（以下简称“北京中药所”）加入“523 任务”的“中医中药专业组”。北京中药所于1969 年 1 月接受“523 任务”，并指定化学研究室的屠呦呦担任组长，组员是余亚纲和郎林福。

1969 年 4 月，中医研究院革委会业务组编成了收集有 640 余方的《疟疾单秘验方集》。该验方集与当时其他文献类似，都是把与常山相关的验方列在最前面，其中第 15 页记载有青蒿，但并未对青蒿有特别的关注。

1970 年，“全国 523 办公室”安排军事医学科学院的顾国明到北京中药所协助他们从传统中药中寻找抗疟药物。由于当时北京中药所的条件较差，筛选出的样品由顾国明送往军事医学科学院做鼠疟模型的研究。余亚纲查阅中医药文献，并且以 1965 年上海市中医文献馆出版的《疟疾专辑》为蓝本，进行整理分析后列出重点筛选的药物为：乌头、乌梅、鳖甲、青蒿等。他们共用水煎或乙醇提取，筛选了近百个药方，其中青蒿曾出现过对鼠疟原虫有 60％—80％ 的抑制率，类似的结果有若干个。北京中药所档案显示，从 1970 年 2 月开始，屠呦呦小组一共送了 10 批 166 种样品到军事医学科学院进行检测，每一种样品都有相应的抑制率。其中，前 3 批样品大部分没有药物名称，只有溶剂提取物名称，主要溶剂为乙醇、乙醚、石油醚；第 4 批样品后面有特别注明“屠呦呦筛选”，同样没有具体药品名称，主要为一些酸性或碱性成分加水；从第 5 批样品开始均未有特别注明，但都写明了药物名称；第 8 批中最后一个药物为雄黄，抑制率为 100％；第 9 批中也出现了几次雄黄，抑制率均在 90％ 以上；青蒿出现在第 10 批样品中，抑制率显示为 68％，其提取溶剂为乙醇。这个结果与余亚纲的回忆一致：他在筛选过程中雄黄的抑制率曾有过 100％，青蒿的抑制率没有雄黄高，但考虑到雄黄为三氧化二砷类化合物，不适宜在临床上使用，因此退而求其次考虑抑制率排在其后的青蒿。20 世纪 70 年代后期，余亚纲因有其他任务调离研究小组，北京中药所因人力不足，打算下马该研究，研究工作处于停滞状态。

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