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30chun(青蒿素:从中国传统药方到全球抗疟良药)
青蒿素,青蒿,疟疾30chun(青蒿素:从中国传统药方到全球抗疟良药)
发布时间:2016-12-08加入收藏来源:互联网点击:
发现并命名青蒿素
1971 年 5 月 21 日—6 月 1 日全国疟疾防治研究工作座谈会在广州召开,会上领导小组改为由卫生部(正组长)、总后卫生部(副组长)、化工部和中国科学院三部一院领导。会上,北京中药所提出下马不干的想法,但未获得卫生部的批准。会后,北京中药所重新组织了研究小组,屠呦呦仍任组长,与组员钟裕蓉继续提取中药,郎林福和刘菊福做动物试验。屠呦呦曾表明“经过 100 多个样品筛选的试验研究工作,不得不再考虑选择新的药物,同时又复筛过去显示效价较高的中药。因为青蒿曾出现过 68% 的抑制率,后来对青蒿进行复筛,发现结果不好,只有 40% 甚至 12% 的抑制率,于是又放弃了青蒿”。根据北京中药所的药物筛选记录,1971 年 7 月 26 日筛选(序号 16)青蒿抑制率 12%,9 月 1 日(序号 114)青蒿醇抑制率 40%,10 月 4 日(序号 191)青蒿乙醚抑制率达 100%。不过,档案中的药物筛选记录显示:1971 年 7—12 月,10 月 4 日 191 号青蒿乙醚提取物首次出现 99% 的抑制率,第 201、205、277、278、281、307、345、347 等均为青蒿的样品,抑制率都在 99% 及以上。刚开始的筛选结果并不太稳定,也有用其他溶剂提取的,抑制率都不高,12 月 6 日之后筛选的结果相对稳定。
1972 年 3 月 8 日,屠呦呦作为北京中药所的代表,在“全国 523 办公室”主持的南京“中医中药专业组”会议上作题为《用毛泽东思想指导发掘抗疟中草药工作》的报告,报告了青蒿乙醚中性粗提物的鼠疟、猴疟抑制率达 100% 的结果,引起全体与会者的关注。资料显示,复筛时屠呦呦从本草和民间的“绞汁”服用的说法中得到启发,考虑到有效成分可能在亲脂部分,于是改用乙醚提取,这样动物效价才有了显著提高,使青蒿的动物效价由 30%—40% 提高到 95% 以上。屠呦呦最先提取出对鼠疟原虫具有 100% 抑制率的青蒿乙醚中性成分,成为整个青蒿素研发过程中最为关键的一步,同时也开启了其他单位研究青蒿素的大门。
从 1971 年 1月起,屠呦呦小组开始大量提取青蒿乙醚提取物,并于当年 6 月底完成了狗的毒性试验。为了能尽快开展临床试验,在当年对青蒿乙醚提取物对狗的毒性试验结果尚存在一定争议的同时,6—8月期间,屠呦呦、郎林福、岳凤仙与章国镇、严述常、潘恒杰、赵爱华、方文贤先后以不同剂量分作两批进行了青蒿乙醚中性提取部分的自体试服,均未出现明显的毒副作用。在经过多次讨论以后,1972 年 8月,屠呦呦带队在海南岛开展青蒿乙醚中性提取物的临床疗效试验。期间,倪慕云设计了色谱柱分离的前处理,使青蒿乙醚提取物中性部分的抗疟作用再次得到提高。钟裕蓉从文献获知硅胶柱分离中性化合物更有效,于是便与助手崔淑莲在倪慕云柱前处理的基础上,按文献提供的方法用硅胶柱层析,石油醚-乙醚(后改为石油醚-乙酸乙酯)梯度洗脱,分离乙醚中性提取物。1972 年 11月8日,改用上海试剂厂生产的硅胶柱分离,然后用石油醚和乙酸乙酯-石油醚(不同比例)多次洗脱。最先获得少量的针状结晶,编号为“针晶Ⅰ”(No.1 或针 1);随后洗脱出来的是针状结晶,编号为“针晶Ⅱ”(No.2 或针 2);再后来得到的另一种方形结晶,编号为“结晶Ⅲ”(No.3 或方晶)。当时结晶的叫法比较多,并没有统一。同年 12 月初,经鼠疟试验证明,“针晶Ⅱ”是唯一有抗疟作用的有效单体。此后,北京中药所向“全国 523 办公室”汇报时,将抗疟有效成分“针晶Ⅱ”改称为“青蒿素Ⅱ”,有时也称青蒿素,两个名字经常混着用。再后,北京中药所均称“青蒿素Ⅱ”为青蒿素。
黄花蒿素与黄蒿素的相继发现
参加南京会议的山东省寄生虫病研究所研究人员回山东后,借鉴北京中药所的经验,用乙醚及酒精对山东产的黄蒿进行提取,经动物试验,获得较好的效果,并于 1972 年 10 月 21日向“全国 523 办公室”作了书面报告。山东省寄生虫病研究所在实验结果中指出:黄花蒿的提取物抗鼠疟的结果,与北京中药所青蒿提取物的实验报告一致。此后,山东省寄生虫病研究所与山东省中医药研究所协作,1973 年 10 月开始做有效单体的分离。当年 11月,山东省中医药研究所从山东省泰安地区采来的黄花蒿(Artemisia annua L.)中分离提取出 7 种结晶,其中第 5 号结晶命名为“黄花蒿素”,具有抗疟作用。
1972 年底,云南“523 办公室”副主任傅良书到北京参加每年一度的地区“523 办公室”负责人会议,得知了北京中药所青蒿研究的情况。他回去后召集云南药物所的有关研究人员开会,通报了这一消息,并提出利用当地植物资源丰富的有利条件,对菊科蒿属植物进行普筛。1973 年春节期间,罗泽渊在云南大学校园内发现了一种一尺多高、气味很浓的艾属植物——“苦蒿”,当下采了样本,带回所里晒干后进行提取。结果发现“苦蒿”的乙醚提取物有抗疟效果,复筛后结果一样。他们边筛选边提取,当年 4 月,罗泽渊分离得到抗疟有效单体“苦蒿结晶Ⅲ”,后改称为“黄蒿素”。
青蒿素的结构测定
1973 年初,北京中药所开始着手对青蒿素Ⅱ进行结构测定,由于他们的化学研究力量和仪器设备薄弱,结果不太理想。他们了解到中国科学院上海有机化学研究所(以下简称“有机所”)的刘铸晋对萜类化合物的研究有较多经验,于是派人与有机所联系,希望协作进行“青蒿素Ⅱ”的结构测定。为此,屠呦呦于1973 年 8 月下旬携带有关资料到有机所联系青蒿素结构测定事宜。刘铸晋因有其他工作而将青蒿素结构测定工作交由周维善组。自 1974 年 2 月到 1976 年间,北京中药所先后派出倪慕云、钟裕蓉、樊菊芬和刘静明到有机所参与结构测定工作。她们在上海做实验的同时及时将进展告诉在北京的屠呦呦等,屠呦呦等通过向林启寿、梁晓天等请教、沟通,再将意见汇总反馈给上海的工作人员,为上海进行的结构测定工作提供参考。
屠呦呦等于 1975 年与中国科学院生物物理研究所(以下简称“生物物理所”)取得联系并开展协作,用当时国内先进的 X 衍射方法测定青蒿素的化学结构。完整、确切的青蒿素结构最后是由生物物理所的李鹏飞、梁丽等在化学结构推断的基础上,利用生物物理所的四圆 X 射线衍射仪,测得了一组青蒿素晶体的衍射强度数据。研究人员采用一种基于概率关系而从衍射强度数据中获取相位数据的数学方法,利用北京计算中心计算机进行计算,在 1975 年底至 1976 年初得到了青蒿素的晶体结构;后经梁丽等在精细地测定反射强度数据的基础上,确立了青蒿素的绝对构型。
青蒿素的化学结构与当时已知的抗疟药结构完全不同,它是一个含有过氧基团的倍半萜内酯。分子中有 7 个手性中心,包含有 1,2,4-三噁烷的结构单元以及特殊的碳、氧原子相间的链。
全国范围内的青蒿素临床验证及其他工作
1973 年上半年,为争取当年秋季进行临床验证,北京中药所在提取设备不够完善的情况下,向研究团队增派蒙光荣、谭洪根等人,并从中医研究院临时借调数名进修人员进行提取。研究人员带上所里分离获得的青蒿素Ⅱ100 多克,于当年 9 月赴海南开展临床验证,一共做了 8 例临床,其中恶性疟 5 例、间日疟 3 例。结果显示,青蒿素对间日疟有效,但是未能证明对恶性疟的效果。
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