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suzuki偶联反应_suzuki偶联反应机理

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发布时间：2016-12-08加入收藏来源：互联网点击：

图3

鉴于这一发现，作者假设自己可以预测新的配体的配位状态，从而实现对结构的预筛选，这可能是具有挑战的合成。为了验证这一点，作者构想了一种新的DinoPhos配体，PteroPhos，它拥有两个芳香基团，在3,5位置上有2,4,6-三异丙基苯基(TRIP)取代基(图4A)。其计算锥角为235°，是所研究的单齿膦中最大的。尽管确定的锥角值表明该配体的尺寸巨大，但其相对较低的%Vbur(min)值仅为27.2%，表明PteroPhos应形成L2Ni配合物，并在Ni催化的SMCs中有效。事实上，在制备该配体时，作者发现它形成了一个L2Ni(4-氟苯甲醛)配合物(图3B)，并且在Ni催化的反应I到V中具有中等活，这与%Vbur(min)分类分析相一致。

然后，作者试图通过晶体学和计算研究(配合物1到4，图4A)，首先解释为什么锥角不能预测配位状态。虽然作者对含DinoPhos配体的L2Ni(苯甲醛)配合物的结晶尝试没有成功，但作者能够获得具有X射线衍射质量的(DrewPhos) 2Ni(2-萘醛)晶体(配合物3，图4A)。在固体状态下，两个膦在配合物上以116o的顺式排列，由于DrewPhos具有207o的锥角，如果用锥角来描述磷化氢的大小，则表明两个固体之间存在90o的重叠，从而产生相当大的空间斥力或扭曲。与(PPh3)2Ni(2-萘醛) (配合物1，图4A)相比较，尽管DrewPhos的锥角比PPh3大48o，但两种配合物的Ni-P键长和P-Ni-P“咬入角”非常相似。锥角没有捕捉到的是远端金属配体结构的不均匀拓扑结构。这些密度较低、构象较灵活的区域可以在“锥”内以容纳第二配体和/或底物的方式排列，这一公认的限制导致了替代空间描述符的发展。在此基础上，锥角无法对所研究的磷化氢的配位状态和反应进行分类。与L1[P(t-Bu)3]Ni(苯甲醛) (配合物2，图4A)相比较，密度泛函理论(DFT)优化的(PteroPhos)2Ni(苯甲醛)结构(配合物2，图4A)提供了L2配位的最显著的例子，该配位对大量的远端空间体是不可知的。

虽然本案例研究强调了配位状态对第一个配位球空间体的依赖，这是由%Vbur描述符捕获的，但图4A中研究的配体在它们的%Vbur(min)和%Vbur (Boltz)值之间有很小的变化。为了更好地理解%Vbur(min)在催化分类(图2B)和配位状态实验(图3B)中的结构重要，作者研究了%Vbur(min)和%Vbur (Boltz)值差异最大的L2Ni-形成的配体P(i-Bu)3。对于该磷化氢，其最低能构象的%Vbur值和所有构象的Boltzmann加权平均值(分别为38.7%和39.5%)均显著高于其他L2Ni-形成的配体，甚至高于L1Ni-形成的配体P(t-Bu)3的%Vbur (Boltz)值(36.3%)。[P(i-Bu)3]2Ni(2-萘醛) (配合物5，图4B)证实了两个磷化氢与Ni结合，%Vbur值分别为29.0%和32.2%，与%Vbur(min)的值(31.1%)接近。该分析强调，当两个当量结合到金属中心时，%Vbur(min)是一个更好的磷化氢表征。这表明，在埋藏体积小于约32%的构象条件下，第二磷化氢与金属配合的能量效益大于该磷化氢的能量成本。

最后，考虑到强烈的催化和配位态反应悬崖，作者假设有一个强烈的依赖于L2Ni(苯甲醛)配合物与%Vbur(min)的磷化氢解离热力学。在图3中研究的28个磷化氢中，只有一个[Cy2P(t-Bu)]在L2Ni和L1Ni (L2: L1为1: 4)之间存在光谱可见的平衡，在配位状态截止附近的%Vbur(min)值为32.0%。以Cy2P(t-Bu)为参考，用DFT计算了20 L2Ni(苯甲醛)配合物的配体解离自由能(ΔGdissoc) (图4C)，在本研究中没有发现ΔGdissoc依赖于电子形态。32%的%Vbur(min)将正和负ΔGdissoc区域清晰地分开，而DinoPhos配体和DrewPhos的遥远空间体积对离解能的影响很小。此外，当磷化氢的%Vbur(min)接近32%时，ΔGdissoc值急剧下降，对应于计算出的L2配合物的Ni-P键长大幅上升，这反映了在这个值填充Ni的第一个配位球所引起的空间位压增加。总之，这些研究证明了%Vbur(min)描述符和实验观察到的32%阈值的物理意义。

图4

通过在Ni SMC数据集中识别尖锐的反应悬崖，作者试图将分析形式化，以帮助在不同的反应数据集中自动发现阈值和随后的配体分类。虽然%Vbur(min)是Ni催化交叉偶联反应中最成功的配体分类描述符，但工作流程设计使用了所有可用的描述符，实现如下：用户首先定义一个“成功”反应(无论是在“无配体”控制反应或单个催化剂的转化率之上)的百分率或选择，然后数据被一个单节点决策树算法解析，该算法配有任何提供给它的描述符集。然后，该算法确定每个描述符的阈值(如果存在)的位置，以及评估二进制分类质量的统计措施。这种分析的结果是将数据集分解成一个混淆矩阵的四个象限：(i) 符合阈值配位状态标准的活配体(真阳)，(ii) 不符合标准的非活配体(真阴)，(iii) 不符合标准的活配体(假阴)，以及(iv) 符合标准但因其它原因失败的非活配体(假阳)。这些分组可以使用统计模型进行进一步分析，或者作为机制评审的目标

将这个工作流应用到Ni数据集，作者能够评估该算法的计算识别和量化这些反应最初观察到的阈值的能力。在分类中，大多数假阳的配体要么是电子缺失的，要么是含有催化中毒功能，因此不是由于配位状态而失败。例如，发现P(4-CF3Ph)3能形成L2Ni(4-氟苯甲醛)配合物，但在所有的催化反应中均无活。

考虑到Ni催化交叉偶联反应分类工具的成功，作者试图确定是否%Vbur(min)也可以更广泛地用于识别反应阈值。特别地，作者研究了多种Pd催化的交叉偶联反应，其中L1Pd与L2Pd的形成是决定反应结果的关键因素。在一个案例研究中，作者探索了Pd催化的芳基三氟酯SMC，其中L2Pd被认为是C-O键氧化加成的必要条件(反应VII，图5)。在Pd催化中对L2Pd的需求也为DinoPhos配体的首次测试提供了机会。作者使用56个膦生成了一个数据集，发现反应阈值为32.4% (反应VII，图5B)。反应悬崖反映了Ni系在活区和非活区的截止值和方向。此外，根据DrewPhos和CyTyrannoPhos的%Vbur(min)值低于阈值，它们都被正确地归类为活配体，并分别与“未修饰”的PPh3和CyPPh2表现相似。光谱研究证实了这些结果，通过31P NMR检测了DrewPhos和Dinphos配体的L2Pd(dba)，包括活较低的CyTriceraPhos (dba = 二苄基丙酮)。反应VII分析的必要是对Buchwald型磷化氢分别进行划分和分类，而不论%Vbur(min)值的大小。这可能是由于它们能够占据两个配位位点的结果，这是这些配体的设计元素，允许它们通过稳定Pd-芳烃相互作用来模拟催化过程中的L2Pd物种。与之前Sigman实验室对三氟芳基SMCs化学选择的研究一致，P(邻-甲苯)3在反应中是一个异常值，尽管在反应条件可能有利于L1Pd物种。

在接下来的一组案例研究中，作者用分类流程对涉及L1Pd物种的各种反应进行了评估。作者生成了两个Pd催化SMCs的数据集(反应VIII和IX，图5A)与芳基卤化物的反应，包括一个与空间阻碍偶联伙伴的反应，以及Buchwald-Hartwig胺化反应的数据集(反应X，图5)。对于两个SMCs，分类工具揭示了一个阈值约为29%的%Vbur(min)，活区域出现在该值以上，表明更大的配体[按%Vbur(min)定义]是有效催化所必需的(反应VIII和IX，图5B)。在比较反应VII和反应VIII时，观察到的阈值的相反方向与大量研究配位状态对三氟芳基与芳氯键激活的化学选择影响的文献先例一致。也许最明显的例子是Buchwald-Hartwig胺化反应(反应X，图5B)，产率高的反应与产率为0%且%Vbur(min)值在32%以下的反应之间有明显的反应悬崖。从文献中提取的两个数据集也进行了评估：Biscoe、Sigman和合作者之前研究过Pd催化的立体定向SMC (反应XI，图5A)和Hartwig和合作者报道的Heck反应(反应XII，图5)。在这两种情况下，%Vbur(min)阈值都被观察到，这表明L1Pd物种负责催化(反应XI和XII，图5B)。

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