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发布时间：2016-12-08加入收藏来源：互联网点击：

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交叉偶联催化中膦配位态和反应活的单变量分类

文章出处：Samuel H. Newman-Stonebraker, Sleight R. Smith, Julia E. Borowski, Ellyn Peters, Tobias Gensch, Heather C. Johnson, Matthew S. Sigman, Abigail G. Doyle. Univariate classification of phosphine ligation state and reactivity in cross-coupling catalysis. Science 2021, 374, 301-308.

摘要：化学家经常使用分子描述符对反应数据进行统计分析，以确定结构-反应关系，从而实现预测和机制理解。在本研究中，作者开发了一个广泛适用和定量的分类流程，使用单齿膦配体在11个Ni和Pd催化的交叉偶联数据中集中识别反应悬崖。发现了一个独特的配体空间描述符，即最小掩埋体积百分比[%Vbur(min)]，将这些数据集以相似的阈值划分为活和非活区域。有机金属研究表明，这一阈值对应双杂化与单杂化金属的二元结果，%Vbur(min)是催化中配体结构的物理意义和预测表征。

化学家通常使用数据驱动模型来理解化学结构和反应之间的许多复杂关系。对于许多反应来说，描述符(一种描述亚单位或分子整体的数学方法)和化学反应活之间可以观察到连续的依赖关系，这是由线自由能关系所捕捉到的。然而，有些过程表现出反应悬崖，其中必须满足给定描述或反应发生的标准或阈值(即二元响应)。识别与反应悬崖有机制联系的分子特征，可以根据结构对分子进行分类，预测未见例子的反应结果，并揭示关键的机制洞察力。

过渡金属催化交叉偶联是识别反应悬崖的一个相关案例研究。这类反应在合成药物和材料方面有着广泛的应用，因此在合成方面具有重要的意义。此外，这些反应的成功高度依赖于辅助配体，单齿膦是最常用的配体(图1A)。鉴于存在成千上万个独特的结构例子，化学家已经开发了许多工具来定量描述单齿膦的不同的空间和电子质。这些描述符——包括Tolman锥角、立体角、Sterimol和埋藏体积百分比(%Vbur) (图1B)——已被用于关联交叉耦合数据集中的结构-反应趋势。然而，在某些情况下，表面上相似的配体会产生本质上不同的反应，这表明配体反应存在不连续。

考虑到这一点，作者假设这些不连续面是反应悬崖的证据，并与尚未确定的磷化氢结构特征有关。这种描述符的识别将不仅允许发展一种统计手段来分类活和非活配体，而且还提供了一个定量工具，以机制合理化配体能。在这里，作者提供了实现这些目标的工作流和分析。利用Gensch等人(kraken)最近开发的有机磷(III)描述符库，对于数千个单齿膦，每个都有近200个具有构象代表的描述符(图1C)，作者能够根据金属优先配位到一个或两个膦(即催化剂配位态)，将11个Ni和Pd催化的交叉偶联数据集划分为活和非活区域。光谱和晶体学有机金属研究表明，最小掩埋体积百分比[%Vbur(min)]是能够实现这一分类的单一描述符。尽管%Vbur描述了任何给定配体结构在金属中心3.5 Å范围内的空间体积，%Vbur(min)，一个之前未被探索的描述符变体，量化了所有配体能量可达构象中最小的%Vbur。最终，该分析揭示了无机金属化学的非直观趋势，因此可以成为理解和预测交叉偶联催化中单齿膦的结构-反应关系和催化剂配位状态的重要机制工具(图1D)。

作者最初研究配体反应的平台是受到Doyle课题组最近的一项研究的启发，该研究确定了一类新的单齿膦配体——DinoPhos配体[TriceraPhos和TyrannoPhos(图1A)]——对于Ni催化的醛和芳基硼氧化合物的交叉偶联非常有效。DinoPhos配体与那些在反应中不太成功的配体的区别在于其高水平的远程空间体，通过大锥角和小的%Vbur值进行量化。DinoPhos配体的大锥角表明，它们的行为可能类似于在Pd催化的交叉偶联反应中形成的体积大的磷化氢[例如，P(t-Bu)3或CyJohnPhos (t-Bu = 叔丁基；Cy = 环己基)，图1A]，其中优先形成单配(表示为L1)Pd配合物已被证明是反应成功的关键。然而，小的%Vbur值将这些配体描述为类似于更小的结构[例如PPh3 (Ph = 苯基)，图1A]倾向于形成双锯齿(表示为L2)配合物。观察到这种独特的空间构型是Ni催化反应成功的必要条件，提出了它对催化剂配位状态和催化活的影响，促使作者将Ni催化交叉偶联反应作为一个案例研究来鉴定配体的反应悬崖。

图1

Doyle课题组最初的研究包括19个膦，作者补充了15个额外的配体，以覆盖整个%Vbur值 (反应I，图2A)。作者还利用高通量实验收集了Ni催化Csp2-Csp2 Suzuki-Miyaura偶联(SMC)与芳基氯化物反应的数据。配体集合由Doyle和Merck Sharp & Dohme联合库组装，包括90个单齿膦，这些膦包含在kraken虚拟库中，应用k均值聚类，使广泛覆盖膦化学空间的结构选择成为可能。对这些配体进行了四次交叉偶联反应，其中芳卤和芳基硼酸发生了改变(反应II到V，图2A)。偶联伙伴包括一系列电子和空间特征，可以影响催化循环的基本步骤的不同方面。值得注意的是，在这些反应中，DinoPhos配体的产量都是最高的，还有DrewPhos，一种三芳基膦配体，在芳烃的远端3,5位置拥有叔丁基基团，类似于DinoPhos配体。

利用这些数据，作者试图确定kraken空间描述符与反应能的关系。对于每个反应，产率是根据库中的代表描述符进行评估的；三个例子如图2所示，锥角，Boltzmann平均配体构象的%Vbur值 [%Vbur (Boltz)]，及最小掩埋体积百分比[%Vbur(min)]。虽然锥角描述符没有提供明确的反应截止值，但%Vbur (Boltz)和%Vbur(min)都允许将配体能分为“活”和“非活”两类(分类工具的细节将在下面描述，以便定量界定阈值)，尽管前者也有一些例外情况。%Vbur(min)描述符在反应上有明显的截断，其中几乎所有超过32%的配体都是不反应的。低于32%的%Vbur(min)值的未能提升反应活的配体被归到自己的区域中，其中电子特征和催化剂中毒功能(如氰基、羰基和卤化物基团)似乎是其无活的主要原因。使用%Vbur(min)，而不是%Vbur (Boltz)，允许各种高度柔的骨架，如P(i-Bu)3，PBn3和小的(二烷基)邻联芳基(Buchwald型)膦，被成功地分类 (i-Bu = 异丁基，Bn = 苄基)。因此，这个空间描述符最好地将磷化氢分为活和非活区域，在所有研究的反应中，反应活阈值约为32%的%Vbur(min)值。

在这些数据中存在相对于%Vbur(min)的反应悬崖，这促使作者研究这一描述符重要的机制基础。鉴于配位态在交叉偶联催化中的重要，作者质疑这个描述符是否能预测形成L2M与L1M配合物(M = 金属)的偏好。从历史上看，大型配体的发展，即通过锥角描述符直观地捕捉到，是有利于L1M的既定原则，从而促进Pd催化反应的活。虽然TriceraPhos和TyrannoPhos的锥角值都高于许多已知的膦并形成L1物种，%Vbur(min)将它们的反应与形成L2Ni和Pd配合物进行了分类。因此，对观察到的反应悬崖的这种解释表明，无论磷化氢的总体大小如何，金属第一配位球内的空间体主要决定配位态结果。

图2

为了验证这一假设，作者考察了Ni催化SMC反应中使用的配体的一个子集(28个膦)，以确定配位态的光谱。以LnNi(4-氟苯甲醛)为平台，因为它的三个核磁共振(NMR)数据(1H、19F和31P)提供了在Ni(COD)2 (COD = 1,5-环辛二烯)与醛和两个等价物的膦反应时金属中心的原位配位状态的结果(反应VI，图3A)。根据观察到的光谱，每种配体都可形成L2Ni或L1Ni配合物。这些实验的结果将根据库中的空间位格特征进行评估，以确定哪些配体属于类似配位态的区域(图3B)。从交叉偶联反应的产率来看，锥角并不能分割配体。的确，DinoPhos配体和DrewPhos都能单独形成L2Ni配合物，尽管它们的锥角值在配体中是最大的。%Vbur (Boltz)描述符正确地将Dinophos型配体与其它L2型Ni形成膦分组；然而，一些柔配体[MeJohnPhos，P(i-Bu)3和PBn3；Me = 甲基]与L1型Ni形成的配体仍存在错误分类。与催化反应类似，%Vbur(min)解决了这些异常值，导致L2Ni和L1Ni体系之间的急剧截止率低于32%。这个值与在反应I到V中观察到的反应阈值非常吻合。

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