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欧洲丁香(最励志“世纪神药”,从毒死牛羊到走上“神坛”它整整花了70年)
胰岛素,糖尿病,山羊欧洲丁香(最励志“世纪神药”,从毒死牛羊到走上“神坛”它整整花了70年)
发布时间:2019-02-08加入收藏来源:互联网点击:
2017年,糖尿病人数量已增加至4.25亿,全球18岁以上成人的患病率为8.8%。而糖尿病人,最熟悉的口服药物便是神药二甲双胍,它在糖尿病治疗领域有着无可撼动的地位。
不过,神药并不是这么好当的。毒草出身的二甲双胍,命途最为坎坷。从发现到成为降糖的一线药物,它就整整蛰伏了70多年,如果拍成电视剧都要好几集。
二甲双胍的最初来源,其实是一种草药山羊豆(Galega officinalis)。它们是原产于欧洲的豆科植物,也被称为法国丁香。
早在中世纪,人们就发现这种植物有缓解尿频,减少尿糖的作用。而尿频和尿糖正是糖尿病的典型症状。所以说山羊豆很早就在民间偏方中被用于治疗糖尿病了,即便那时候人类还未真正认识糖尿病及其病理。
山羊豆,图源维基百科
此外,山羊豆在欧洲也被广泛地认为是一种动物催乳剂,而Galega正是希腊语中“牛奶刺激剂”的意思。而在1891年,山羊豆便被当做牧草引入了美国。不幸由此开始。
美国的牧民很快就发现,这种新引进的牧草,竟会造成牲畜的死亡。吃过山羊豆的牛羊,会出现肺水肿、胸腔积液、低血压、麻痹等各种症状,严重可致死。又因为这种植物来自欧洲,如临大敌的美国人很快便将山羊豆列入有害杂草的名单。
其实,山羊豆之所以能毒害牲畜,正是因为其富含胍类化合物。1918年,科学家在分析了这种牧草的化学成分后就发现,这些胍类物质有着降糖作用。其中,山羊豆碱(galegine,异戊烯胍)效果是最为惊人,有望用于治疗糖尿病的。但碍于其同样惊人毒性,这种药物是无法在临床中被使用,实验小鼠纷纷被毒死。这是二甲双胍的第一劫。
山羊豆碱
二甲双胍
不过,山羊豆碱的毒性大不要紧,科学家还有其他办法——那就是调整山羊豆碱的化学结构,或许能找到一种既保有药效,但副作用又没有那么大的化学物质。
纵观医学史,一步到位就被找到的“神药”并不多,很多药物都是循着一定思路,经过各种分子改造而得到的。就像镇痛药阿司匹林乙酰水杨酸的前身便是水杨酸,它有很强的副作用,对胃伤害极大。但经过改造后副作用不但减轻,镇痛效果反而还更好了。
就在有机化学家的一番分子改造下,一系列胍类衍生物诞生。我们的主角二甲双胍,就是在这一大背景下于1922年首次被合成出来的。当时,包括二甲双胍在内的一系列双胍类物质,在动物实验中也都取得了较好的效果。这其中,二甲双胍的毒副作用也是最低的,眼看着就要投入糖尿病的治疗了。
但不要忘了,在同一时期另一种用于治疗糖尿病的药物——胰岛素横空出世。这让二甲双胍陷入极其尴尬的局面。
天下苦糖尿病久矣。早在3500年前,古埃及就已经留下对糖尿病的简单描述。2000多年前古希腊医生也给出了“Diabetes”的正式名称,主要症状为尿多且甜。
但转瞬数千年,人类对这种奇怪的疾病还是知之甚少。二十世纪之前,人类一旦患上了糖尿病就等于被判处死刑,他们无药可医,只能等死。
而二十世纪初,唯一有效的治疗方法,则是艾伦医生发明的饥饿疗法了。但这种粗暴极端的饮食限制,也只是能延长患者短暂的寿命罢了。
例如对于1型糖尿病人,他们的胰岛细胞还有部分分泌胰岛素的能力,能通过少吃让血糖暂时变得正常。但这也是治标不治本的,长期的饥饿让人无法忍受,很多人会因“偷吃”而陷入危机。曾经有一位患糖尿病的小女孩,就因为太饿偷吃了鸟笼里的小鸟,引发代谢紊乱而一命呜呼。
接受饥饿治疗的糖尿病患儿Teddy Ryder
另外,靠饥饿疗法维持的生命,也是没有生活质量可言的。除了难坚持以外,长期饥饿还容易造成营养不良,引起器官的功能障碍。不少患者最后没有死于糖尿病,反倒是死于残忍的饥饿。
没有抗糖药物的年代,充满了绝望。而糖尿病的高发,也让所有人都盼着“神药”的诞生。
20世纪初,科学家就已发现胰脏与糖尿病的千丝万缕关系,胰岛素是呼之欲出。但因为胰蛋白酶的存在,胰岛素很难被提取成功。直到1922年,加拿大科学家班廷另辟蹊径地先把狗的胰脏导管用手术结扎,等消化腺萎缩后才顺利提取到了胰岛素。
班廷(右)与其助手贝斯特(左)
很快,万众期待的胰岛素就在1923年作为商品上市了,糖尿病患终于有药可医。而在同一年,诺贝尔生理学或医学奖也颁给胰岛素这一伟大的发现。那时,距离胰岛素发现才短短1年,而班廷也成了史上花最短时间就获得诺奖的科学家。
由此可见,人们对胰岛素是多么欣喜和狂热。一下子,关于糖尿病治疗的所有风头都被胰岛素抢走了。生不逢时的二甲双胍,又遇一劫。
接受胰岛素治疗的糖尿病患儿Teddy Ryder,与前面瘦骨嶙峋的模样形成鲜明对比
胰岛素是人体内唯一的一种降糖激素,它就像钥匙一样打开身体的细胞,使血液中的葡萄糖进入细胞,并在细胞中燃烧为身体供能。
注射胰岛素的效果,是立竿见影的,血糖能快速降低。对比之前的饥饿疗法,胰岛素简直是有“起死人肉白骨”的奇效。而在胰岛素被发现的十多年来,人们也一度认为糖尿病问题从此完美解决。二甲双胍等极具潜力的胍类化合物,直接被忽视。这样一晃就是20几年。
大量牛胰脏被用于提取胰岛素
时间是检验真理的唯一标准。其实随着时间的流逝,胰岛素的缺点也慢慢暴露。
第一,胰岛素无法口服只能通过注射器给药,频繁的皮下注射必然让患者增加皮肉之苦。而长期用胰岛素后,如果不能科学饮食很容易导致体重增加,还可能诱发低血糖。此外,不是所有类型的糖尿病都能靠胰岛素完美解决的。例如,2型糖尿病常伴随着胰岛素抵抗,会对胰岛素不敏感,用正常量的胰岛素很难达到理想效果。
正是这种种局限,糖尿病药物的开发才进入新的阶段。二甲双胍的降糖研究, 也终于被提上日程。而法国糖尿病专家让.斯特恩(Jean Sterne),正是二甲双胍最大的贵人。
让.斯特恩(Jean Sterne)
在第二次世界大战期间,二甲双胍就被认为具有对抗疟疾、治流感的潜在作用。于是在1949年,一名菲律宾医生就尝试性地用Flumamine(双胍物质)治疗疟疾病人。
但患者在接受治疗时,却被发现血糖降低了。这是一个契机,让·斯特恩就是看了这份报告才想起了被遗忘数十年的胍类降糖药物。
1957年,让·斯特恩便发表了关于二甲双胍的研究论文,在这之前二甲双胍的降糖论文已经断更了近30年。因为疗效显著,二甲双胍很快通过了人体研究,并顺利应用于临床。
至此,人类与糖尿病抗争的历史才翻开了这陈旧而又崭新的一页。当时的二甲双胍被命名为格华止(Glucophage),意为“葡萄糖的吞噬者”
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