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gald(galderma)

新生儿,酪氨酸,疾病gald(galderma)

发布时间：2019-02-08加入收藏来源：互联网点击：

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新生儿急肝衰竭( NALF)是发生在新生儿期的肝功能完全或大部分丧失、危及生命的一种少见疾病, 主要病因包括妊娠期自身免疫肝病( GALD)、病毒感染、血液病、代谢疾病和缺血损伤等, 但多数病例仍然原因未明[1]。与婴幼儿急肝衰竭不同, NALF的肝损伤可始于胎儿期, 出生后即有肝硬化表现, 因此NALF应包括宫内发生的新生儿肝硬化[2]。NALF的临床表现多种多样, 包括拒食、生长停滞、低血糖、对维生素K无反应的凝血功能障碍和淤胆黄疸, 实验室评估可以提示诊断[3]。已知的病因大多有针对特定疾病的治疗方法来改善预后, 但NALF的总病率高达70%。对于NALF病因不明的新生儿和对既定治疗无反应的新生儿而言, 肝移植仍是一个重要的选择[4]。

1病因

NALF最常见的病因为GALD, 其次是病毒感染、代谢疾病、噬血细胞淋巴组织细胞增多症(HLH)等罕见原因[2, 4]。

1.1 妊娠期自身免疫肝病(GALD)

GALD为NALF最常见的病因, 在已知病因中占60%~90%。母亲传给胎儿的免疫球蛋白GS激活了胎儿补体系统, 导致胎儿肝损伤。胎儿肝损伤开始于妊娠中期。对发育中的肝细胞的持续损伤导致不能形成正常的肝实质, 导致胆小管的增殖和广泛的肝实质纤维化。GALD与围产期感染的不同之处在于没有肝坏。因为患者有静脉导管未闭, 脾肿大通常不能被发现。产前可发现门静脉高压症, 如肝硬化、腹水、宫内生长受限、羊水过少以及流产或产史等, 且常为早产[3, 5]。部分病例出现新生儿血色素沉积症。在新生儿早期患者出现严重的肝实质坏炎症活动并伴有肝衰竭。表现为明显的胆汁淤积黄疸, 但转氨酶水平稍升高(通常为100 U/L), 明显的凝血功能障碍, 国际标准化比值(INR)通常＞4, 低白蛋白血症(白蛋白水平＜2 g/dL)。同时伴有高血铁蛋白水平(95%的患者铁蛋白水平约为800 ng/mL)和高铁饱和度。通过磁共振成像和/或口腔唾液腺活检可观察到肝外铁沉积[6]。

1.2 病毒感染

病毒感染占NALF已知病因的20%~30%。引起NALF的常见病毒包括单纯疱疹病毒(HSV)、巨细胞病毒(CMV)、肠道病毒、腺病毒以及细小病毒等。在出生时或出生后病毒多由母亲传染给新生儿。因此, 患者通常在产前期间正常, 常在新生儿期的第1~2周出现症状。由于来自母亲的抗体水平较低, 早产儿比足月儿更容易感染, 且其免疫系统尚未发展[4, 7]。

1.2.1 单纯疱疹病毒(HSV)

HSV是NALF最常见的病毒, 当母亲中存在已知的活动原发感染时, 传染给新生儿的风险增加。HSV可引起新生儿黏膜皮肤水泡病变、神经症状和广泛的疾病。

1.2.2 巨细胞病毒(CMV)

CMV是导致先天病毒感染的最常见原因, 占全世界新生儿总数的0.2%~2%。新生儿可在围产期通过宫颈黏液和母乳传播。孕妇抗CMV抗体可保护足月儿免受CMV感染, 而孕妇抗体水平较低的早产儿则可能出现CMV感染并伴有产前或围产期传播。新生儿CMV感染很少引起ALF, 常引起慢肝炎和胆汁淤积。

1.2.3 肠道病毒感染

在NALF时, 若母亲有腹泻或呼吸道感染的迹象, 应将肠道病毒作为一个因素。NALF患者因肠道病毒感染可发生坏小肠结肠炎。建议大剂量静脉注射免疫球蛋白治疗肠道病毒引起的NALF。

1.3 代谢疾病

代谢疾病是由底物代谢所必需的一种或多种酶的缺陷或缺乏引起的一组遗传病, 它在肝细胞内引发有毒中间体或缺乏对其功能至关重要的代谢物。半乳糖血症、酪氨酸血症Ⅰ型和遗传果糖不耐受是常染色体隐遗传的主要遗传代谢疾病, 是引起NALF较常见的原因。

1.3.1 半乳糖血症

半乳糖血症是一种碳水化合物代谢紊乱, 其在世界范围内的患病率为1/4万~1/6万, 我国的患病率为1/23 775。新生儿期母乳或含乳糖的配方奶粉喂养, 因半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶(GALT)的缺乏导致典型的半乳糖血症, 以半乳糖-1-磷酸的形式在各个器官中累积, 造成损害, 特别是在肝、肾和眼睛中。在出生第1周的后半周患儿可能出现黄疸、呕吐、体质量减轻、喂养困难、嗜睡、腹泻、败血症、白内障、肝肿大、肝衰竭和肾小管功能障碍。检测红细胞GALT活降低和半乳糖-1-磷酸盐水平增加可诊断该病[8]。

1.3.2 遗传果糖不耐受

遗传果糖不耐受是一种重要的果糖代谢紊乱, 因肝脏、小肠和肾脏中缺乏果糖-1-磷酸醛缩酶所导致。喂养含果糖配方食物时出现相应的症状, 严重者发生NALF[9]。因此, 获取诊断为ALF新生儿的详细营养史非常重要。该酶在白细胞和红细胞中缺失, 故通过研究肝脏和小肠活检标本中的酶, 或者通过遗传学研究, 即可以作出明确诊断。

1.3.3 酪氨酸血症Ⅰ型

酪氨酸血症是一种由酪氨酸氨基酸代谢酶缺乏引起的常染色体隐遗传病。酪氨酸血症Ⅰ型(肝肾型)是因缺乏富马酰乙酰乙酸羟化酶, 导致肝脏、肾脏和神经系统受到影响。患儿常表现为躁动、恶心、呕吐、黄疸、生长受限、肝肿大、电解质失衡、代谢酸中毒、肾小管功能不全、低血糖、出血及NALF[10]。疑似酪氨酸血症Ⅰ型的新生儿尿液中琥珀酰丙酮升高；通过检测淋巴细胞、红细胞或肝组织中富马酰乙酰乙酸羟化酶活或遗传学诊断。

1.3.4 呼吸链缺陷

呼吸链缺陷是引起NALF的另一组疾病。线粒体DNA损伤, 通过影响心脏、肌肉骨骼系统、胃肠道系统、神经系统、眼睛和耳朵表现出其所涉及脏器的临床症状[11]。由于大脑、肌肉和肝脏的能量需求高于其他组织和器官, 线粒体疾病最常见的是神经学表现、横纹肌溶解以及ALF。胆汁淤积和肝硬化可能发生在出生后或出生后的第1周[12]。当观察动脉血液时, 乳酸水平、乳酸/丙酮酸比值(＞20)和羟基丁酸/乙酸水平增加。呼吸链复合物活降低可通过肌肉或肝活检证实。

1.4 噬血细胞淋巴组织细胞增多症(HLH)

HLH是一种罕见的NALF病因。它可能主要是家族的, 也可能继发系统感染、恶肿瘤、代谢紊乱和免疫缺陷。在临床上尽管可以使用抗生素和适当的支持治疗, 但临床和实验室检查结果仍未改善, 诊断时应考虑HLH[13]。

1.5 其他

引起围产期窒息、缺氧、败血症、对肝脏有毒的药物、产妇过量服用扑热息痛、低皮质醇(垂体功能不全、肾上腺功能不全)和遗传胆汁淤积症也是已知的引起NALF的罕见原因[1-2]。

2诊断

2.1 诊断标准

目关尚无统一的NALF诊断标准, 但具备以下条件者, 可诊断为NALF：(1)明显的胆汁淤积黄疸, 转氨酶水平升高, 低血糖；(2)维生素K不能纠正的凝血功能障碍(PT＞20 s, INR＞3.0)[2-3]。

2.2 病因学鉴别
2.2.1 病史

应对父母近亲婚配、产、家族类似病史、母亲使用的药物以及母亲的疾病等问题进行详细的询问。进行详细的产前、出生和产后检查, 对诊断具有重要意义。如宫内期出现肝衰竭, 产前发现有肝硬化、腹水和宫内生长迟缓[2, 5, 13]等, 多考虑细小病毒B19、胆汁酸合成紊乱和HLH, 尤其是GALD。如果ALF发生在足月出生、出生时看起来健康的新生儿, 则主要是病毒感染(如HSV、水痘带状疱疹病毒、肠道病毒、腺病毒等)、静脉血栓等血管疾病和神经母细胞瘤等肿瘤[4, 7]。NALF继发于代谢疾病的结果可在产前和产后出现[7, 12]。

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