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发布时间：2016-12-08加入收藏来源：互联网点击：

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肿瘤免疫疗法是利用人体免疫系统来对抗肿瘤的一种治疗思路，产业界在近年成功开发了PD-1、CAR-T等划时代的治疗药物。偶联药物则是将精准靶向和强力杀伤两种治疗需求整合在一起而设计开发的一种药物形态，这种理念从源头上讲并不算特别新颖，但是偶联药物的开发在近两年一片火热也是不争的事实。这背后既有FDA批准数款ADC新药和制药巨头大举杀入该领域催发的投资热情，也有科学技术进步将创意变成现实的创新驱动。

在偶联药物领域，除了众所周知的抗体偶联药物（antibody drug conjugates, ADCs）之外，大家对于小分子偶联药物（Small molecule-drug conjugates，SMDC）或许也不陌生，另外也可能会对各种新兴的眼花缭乱的偶联技术概念有所耳闻，比如多肽偶联药物（PDC）、抗体片段偶联药物（FDC）、抗体免疫刺激偶联药物（ISAC）、抗体细胞偶联药物（ACC）、病毒样药物偶联物（VDC）、抗体寡核苷酸偶联物（AOC）、抗体生物聚合物偶联物（ABC），让人不得不感慨“万物皆可偶联”。今天，我们主要介绍另外一种药物偶联形式——放射核素偶联药物（Radionuclide Drug Conjugates，RDC）。

大家对于RDC这个概念可能不太熟悉，但说到医学影像、放射疗法、氯化镭等，可能就熟悉很多，RDC药物其实就是这些诊疗手段或者治疗形式的另外一种创新展现形式。RDC虽然不似ADC药物那样火热，但其实已经有不少新药开发成功案例，尤其是近几年被FDA批准的RDC药物呈现逐渐增多的趋势，暗示着RDC赛道的药物开发可能正在升温。其中，(177镥)镥氧奥曲肽是FDA批准的第一个治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤的放射药物，2020年销售额达到4.45亿美元。最新获得FDA批准的RDC药物是加利福尼亚大学开发的68 Ga PSMA-11，这是第一个用于前列腺癌PSMA阳病灶PET成像的药物，适用于疑似前列腺癌转移的患者，以及血清PSA升高疑似前列腺癌复发的患者。

FDA近5年批准的RDC药物

何为RDC药物？

广义上来说，RDC药物从偶联药物的形式上也可以划分为抗体靶向的核素抗体偶联药物（Radionuclide Antibody Conjugates，RAC），以及基于小分子（包括多肽）的核素偶联药物。

RDC作为一种创新的药物形式，既与ADC和SMDC有许多相似之处，也有截然不同的差异，一定程度上更像是ADC和SMDC的集成者。在药物结构上，RDC主要由介导靶向定位作用的抗体或小分子（Ligand）、连接臂（Linker）、螯合物（ Chelator）和细胞毒/成像因子（放射同位素， radioisotope）构成，这也是RDC和ADC与SMDC的相似之处。RDC与ADC和SMDC的最大差异是药物载荷，RDC不再是小分子，而是放射核素；使用不同的医用核素，可以启到显像或治疗的不同功能，部分核素兼备两种能力。

来源：imagingprobes

由于放射同位素的小尺寸（仅一个原子）导致放射同位素的低稳定和不可控。因此，期望将放射同位素缀合并固定到较大的功能实体，例如抗体，实现更好地控制。放射标记的抗体（抗体-放射同位素探针）能够识别特定抗原并与之相互作用，以提供针对的成像或对人体肿瘤细胞的特定损害。同时，对于实体瘤，使用小尺寸抗体（例如单结构域抗体或scFv）偶联的放射同位素探针，由于其小尺寸和良好的组织穿透能力，具有更高的优势，可更清晰的显示肿瘤并监测进展。

因此，众多生物制药公司开始开发单克隆抗体作为放射核素的运载工具，用于各种癌症的成像和治疗。癌症患者首先接受能够对肿瘤体积成像的放射核素抗体，通过使用单光子发射计算机断层扫描（single-photon emission computed tomography，SPECT）和/或正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）等形式，获得一种或多种肿瘤组合图像，这些技术也可以扩展到结合了PET（或SPECT）和计算机断层扫描（computed tomography，CT）的混合成像系统，形成由伽马射线和X射线（PET/CT）绘制的两个图像，从而实现更高的诊断效率和准确。

概括而言，治疗RDC是运用抗体或小分子（包括多肽）的靶向作用来实现精确放疗的目的，对肿瘤进行高剂量杀伤的同时降低对正常组织的辐射，从而减少副作用。诊断RDC携带放射核素，可以实现影像学功能，用于肿瘤的扫描、成像和诊断，满足集核素治疗诊疗于一体的临床需求，近年来对用于PET诊断药物的研制愈发火热。

鉴于抗体偶联药物（ADC）相较于小分子偶联药物（SMDC）有更成熟的技术理论基础，而且ADC和核素抗体偶联药物（RAC）也都有成功的上市药物，因此本文主要通过对比ADC和RAC的异同来介绍放射核素偶联药物（RDC）。如无特殊说明，下文所指的RDC药物泛指核素抗体偶联药物（RAC）。

RDC药物的组成

1. 靶向配体（Targeting ligand）

无论在ADC还是在RDC偶联药物中，靶向配体都是起到精准定位的作用，引导细胞毒或放射核素到达靶标。因此，在抗体的选择和使用上，不妨参考ADC药物的优势和要求。

RDC药物的开发过程中，同样也面临着与ADC药物相同的发展路径和问题。早期的临床研究中，RDC药物未能对癌症治疗产生显著影响，主要也是与单克隆抗体的鼠源相关[1]，通过使用嵌合、人源化或完全人源的单克隆抗体，已经规避了利用鼠源抗体的局限。由此，2003年，RDC药物也随着抗体药物和ADC药物的发展，在癌症治疗领域获得了突破进展，FDA先后批准碘[131I]托西莫单抗、替伊莫单抗上市。

2. Linker & chelator

RDC药物由于载荷不再是小分子，而是放射核素，因此，在Linker的选择上与ADC和SMDC药物有所不同。虽然，RDC药物的抗体和放射核素之间由Linker和螯合放射核素基团（chelator）两部分组成，但是，毕竟是作为将抗体和放射核素连接在一起的基团，不妨作为整体来考虑。

参考资料[1]

在螯合物通过Linker与抗体链接的手段上，可以采用常规的反应官能团共价结合的形式。N-羟基琥珀酰亚胺酯（NHS）、硫氰根（SCN）和酸酐是这种策略最常用的反应亲电子基团，可在碱条件下（pH 7.2-9）与抗体上赖氨酸的ε-氨基反应。这种条件下，含NHS或SCN的螯合剂可轻松与抗体偶联形成强共价键。螯合剂附着后，通过络合过程进行放射标记。但是，如果使用NHS或SCN进行化学偶联反应，可能会导致缺乏位点的特异和剂量控制，类似于ADC中的随机偶联和不精准DAR。

自发的螯合剂-抗体结合可降低对靶受体的亲和力，不易形成最佳的药代动力学特。因此，迫切需要开发更理想的化学选择方法将螯合剂与抗体结合。

通常，将放射元素螯合至抗体需要借助螯合剂（Chelator）。131I、123I等非金属元素的核素可通过共价键结合到单克隆抗体的酪氨酸残基或小分子上，金属核素则需要通过以DOTA、DTPA为代表的大环和酸分子螯合剂偶联。

参考文献[3]

3. 有效载荷/成像因子

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