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半年致云南四人死亡的乌头碱是怎样兴风作浪的？

乌头,细胞,神经细胞半年致云南四人死亡的乌头碱是怎样兴风作浪的？

发布时间：2019-02-08加入收藏来源：互联网点击：

半年致云南四人死亡的乌头碱是怎样兴风作浪的？

回答于 2019-09-11 08:43:50

回答于 2019-09-11 08:43:50

2019年1-6月，已发生中毒事件13起，发病62起，死亡4起，其中12起事件及死亡病例全部为家庭自行加工食用草乌及饮用自制草乌泡酒；另外1起则发生于餐饮服务单位（街头摊点）。其实，乌头碱中毒数量远不止这些，在过去十几年间，全世界大约共报告了 5 000 例乌头碱中毒事件[1]，而5000也仅仅是报告了的病例……

乌头类物质，到底是何方神圣？

乌头属植物，为毛茛科中药，包括草乌、附子、川乌、雪上一枝蒿、落地金钱、血乌、铁棒锤等。根据现代药理学理论，乌头类中药具有止痛、抗炎、 麻醉、调节免疫、抗癌、抑制血管通透性以及降低血压等作用，现被用于治疗多种疾病，如晕厥、风湿热、关节痛、胃肠炎、腹泻病、水肿、支气管哮喘、各种肿瘤以及某些内分泌紊乱。由于人们不合理的应用，比如食用未炮制的乌头属药材、饮用自制的含乌头属药材药酒、 过量使用或者不遵医嘱使用等，乌头碱中毒的事件屡有发生，重者可导致死亡。不同类别乌头属中药的有毒成分及剂量不完全相同，但乌头碱是它们共同且主要的有毒成分。据估计，口服乌头碱0.2毫克即可中毒，3-5毫克即可致死。由此可见乌头碱治疗窗窄，毒性强。虽然相关研究表明，经处理的硼砂溶液可作为急性和亚急性乌头碱中毒以及乌头碱诱导的心脏和神经肌肉毒性的有效保护剂，但现代医学对乌头碱中毒尚无特效药。

乌头碱中毒的原因及表现

中毒原因包括：①服用过量及用法不当。②煎煮时间过短或生用以及配伍不当，均可致中毒。③乌头类药物泡酒服用或与酒同服更易引起中毒。④中毒剂量的个体差异较大且可引起蓄积性中毒……

急性乌头碱中毒患者可出现头晕、眼花、呼吸困难、全身麻木、感觉不适、烦躁不安、意识模糊、反应迟钝、阵发性抽搐、无法控制的震颤和运动亢进等中枢神经系统症状等。

乌头碱的毒性机制[1]

1. 影响神经细胞离子通道

细胞内外的无机盐离子 主要包括 Na + 、K + 、Ca2+ 、Mg2+ 、Cl － 等，对维持细胞的生理活动起着至关重要的作用，而这些无机盐离子对于神经细胞同样有举足轻重的作用，其主要与神经细胞之间的电信号传导相关。离子通道异常会破坏内环境稳态，从而导致细胞功能受损。电压敏感的 Na + 通道由三个亚单元组成，即 α、β1 和 β2 亚单元。Na + 通道有三个独立的神经毒素受体位点，通道功能的调节可通过神经毒素位点的作用实现。以往研究发现乌头碱可与神经毒素位点 2 相互作用，使 Na +通道电流的激活向超极化电位转移，并通过阻断去极化通道失活而诱发持续激活[2]。近年来我国学者发现，当乌头碱作用于神经细胞 30 s 时，乌头碱组细胞的 Na + -K + -三磷酸腺苷 ( ATP) 酶活性较正常对照组有下降的趋势； 而在1 min、20 min时乌头碱组细胞 Na + -K + -ATP 酶活性较正常对照组下降，并且随着作用时间延长，其活性下降越明显；2%乌头碱作用于神经细胞30s时，细胞内Na+ 、Ca2+ 水平明显高于正常对照组，而 K + 、Mg2+ 水平明显低于正常对照组; 因此认为乌头碱通过抑制 Na + -K + -ATP酶活性从而引起神经细胞内Na + 浓度升高、K +浓度降低，Na + -Ca2+ 交换增多。可导致神经细胞内Ca2+浓度增高甚至超载，进而引发细胞膜衰竭、自由基大量产生、细胞骨架被破坏等一系列病理生理改变。

2. 影响神经递质 

神经递质可以与相应的受体结合并引发一系列反应，因此，神经递质浓度的变化必然导致相应生理功能的改变。Ameri 等［3］的研究表明，乌头碱可通过抑制去甲肾上腺素的摄取而提高大鼠海马锥体细胞的兴奋性。Zhao 等［4］首次发现乌头碱能引起多巴胺释放，而多巴胺的迅速释放是乌头碱中毒最早的事件，多巴胺过多将引起多巴胺能神经元的氧化应激和功能障碍，最终导致神经元死亡。但乌头碱导致多巴胺过量释放的机制有待进一步阐明。谷氨酸和 γ-氨基丁酸均属氨基酸类神经递质，分别是大脑内主要的兴奋性递质及抑制性递质，在中枢神经系统内具有重要的3. 干扰神经细胞能量代谢

糖原是由葡萄糖合成的多糖，在一定条件下可分解为葡萄糖，为细胞和组织代谢提供能量。糖原对机体的意义主要在于当机体需要能量时它可以迅速分解以供急需，而神经细胞的各项生理变化均需消耗能量。因此，通过测定糖原含量的变化可以观察神经细胞的能量代谢情况。Peng 等［5］首次利用细胞培养技术研究乌头碱的神经毒性作用及其机制，发现神经细胞受到 2% 乌头碱的作用后，其细胞内糖原 含量较正常对照组明显下降，并且随着时间的推移，糖原浓度发生了显著变化; 故 Peng 等认为，一方面，由于细胞内钙超载形成，呼吸链中断，能量消耗增加，加速线粒体的无氧代谢，糖原被大量分解，因此细胞中糖原含量减少，最终导致细胞能量代谢障碍; 另一方面，钙超载直接抑制 α-酮戊二酸脱氢酶和丙酮酸脱氢酶及线粒体的 H + -ATP 酶活性，导致线粒体功能下降等。

4. 诱导神经细胞凋亡

细胞形态在维持细胞功能方面起着非常重要的作用。细胞凋亡后，组织的相应功能不可避免地会受到影响，最终导致机体功能紊乱。PC12细胞是1976年由 Greene 和 Tischler 成功建立的具备神经特性的细胞，属神经脊源性，来自大鼠的肾上腺嗜铬细胞瘤，因其生长条件稳定且可传代培养，现被广泛用于神经系统相关病变等的体外研究。我国学者利用 PC12细胞观察乌头碱对神经细胞的损伤，发现当25 μmol / L乌头碱作用于PC12细胞时，PC12 细胞活性明显降低，且乌头碱浓度与PC12细胞活性呈负相关［6］。且经乌头碱处理的 PC12 细胞凋亡比例明显高于未经乌头碱处理的细胞，并且早期凋亡的PC12细胞比例高达45.46%。研究表明，光镜下可见乌头碱中毒大鼠神经元排列结构紊乱，胞体高度肿胀，含量明显减少或消失，12 h 时病理损伤最为显著，24 h时病理损伤有所减轻，但尼氏体脱颗粒仍存在，排列的结构层次紊乱; 大鼠脑皮质电镜显示，乌头碱中毒大鼠神经元核仁消失，核膜部分溶解、模糊不清，线粒体溶解、肿胀，胞浆里出现空泡，给药后12 h时病理损伤最严重［7］。

5. 其他

P 糖蛋白是人体内主要的转运蛋白之一， 由 mdr1 基因所编码，其与药物的吸收及排泄等过程密切相关。体外研究表明，mdr1 基因表达的P糖蛋白在乌头碱的排出过程中起着至关重要的作用。 Zhu 等［8］研究了P糖蛋白在调节乌头碱的有效性及毒性方面的作用及其在体内的作用机制，发现 P 糖蛋白缺乏不仅增强了乌头碱的镇痛作用，而且加重了乌头碱所致的中枢神经毒性。因此可以推测，乌头碱导致中枢神经毒性可能与干扰 mdr1 基因、影响P糖蛋白表达等因素有关。

乌头碱中毒的护理要点[9]

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