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发布时间:2016-12-08加入收藏来源:互联网点击:
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作者:美柏
NASH是当今人类生活的一大隐患,对生活质量造成巨大的威胁。由于巨大的临床需求,即使NASH患病机理不明,也无法阻止各大药企飞蛾扑火般地闯入。到目前为止,尚未有药物正式被批准用于NASH。
国际肝脏大会(ILC)是欧洲肝脏研究协会(EASL)年会,今年在奥地利的维也纳举行。这是全球肝脏病学领域最大型也最具影响力的国际会议。今年的ILC上,非酒精脂肪肝病(NAFLD)和NASH是关注重点。让我们一起来分享该领域的进展。
1.NAFLD/NASH
提起脂肪肝,大家也许并不陌生。环顾左右,看看慢慢发福的亲戚朋友们,或者低头看看自己隆起的小腹。每年的体检报告都在提醒:少吃荤腥油腻,多加锻炼身体。
肥胖、高血压和糖尿病都与脂肪肝息息相关,但亚洲人群里还存在着 “瘦型”脂肪肝。那些身材看似很fit,但肝脏脂肪含量超过5%的人。但普通脂肪肝并不可怕,通过改善饮食和加强锻炼就能缓解,特别是减肥。体重降低5%-10%就能使肝脏脂肪含量基本恢复正常水平。
脂肪肝分为酒精的和非酒精的。喝酒伤肝,这我们都知道,但这不是我们讨论的重点。而非酒精脂肪肝(NAFLD)则是由饮食等生活习惯引起的。如果我们得了NAFLD而不加控制,则有可能发展为非酒精脂肪肝炎(NASH)。
一旦发展为NASH,炎症会引起肝损伤。损失的肝细胞需要修复功能,而修复的过程则会导致肝纤维化,甚至肝硬化。而这一过程的终极大boss是肝癌。基于此,NASH已经是欧美国家肝移植的主要原因之一。
正是由于大量的临床需求,以及无相应药物上市,使得NASH药物研发最近几年炙手可热。各大药企纷纷布局,誓拼抢下这块市值百亿美元的蛋糕。但NASH发病机理极其复杂,导致有些企业高歌猛进,有些折戟沉沙。
无论如何,2019年被誉为“NASH元年“。因为有好几个药企的药物已经到了三期临床,是驴子是马,该拉出来遛遛了。而作为欧洲肝脏研究协会(EASL)的年会-国际肝脏大会(ILC),少不了对NASH研发进展的报道。我们将根据以下几个主题一一道来。
2.奥贝胆酸(OCA)积极临床结果
首先是一个好消息!由Intercept Pharmaceuticals公司开发的OCA三期临床获得积极结果。FXR(法尼酯X受体)是一种核激素受体,其配体为胆汁酸,在调节脂质和葡萄糖代谢,炎症和纤维化过程中具有关键作用。
OCA是一种 FXR激动剂,可以提高胰岛素敏感,减少肝脂肪变、炎症和纤维化。之前OCA分别在美国和日本进行了一项二期临床,一喜(美国)一优(日本)。而这次ILC则报道OCA的三期临床结果。
这项随机的全球的临床III期研究旨在评估OCA对NASH引起的肝纤维化患者的治疗效果(REGENERATE,NCT02548351),主要终点指标是治疗72周NASH消退并且无纤维化恶化,或者纤维化改善而无NASH恶化【1】。
ILC报告显示:该临床试验共招募了931名肝活检证实的NASH患者,伴随严重的纤维化(F2或F3级)。患者被随机分为三组:OCA 10 mg/天 (n=312),OCA 25 mg/天 (n=308)和安慰剂 (n=311)。
试验结果表明,接受OCA (25 mg)治疗的患者中23.1%患者的肝纤维化水平改善超过一级,对照组数值为11.9%(p=0.0002)。而接受10 mg OCA治疗的患者肝纤维化并无显著改善【2】。
此外,在接受OCA (25 mg)治疗的患者中13.3%患者的肝纤维化水平改善超过2级,是对照组的3倍多(13.3%比4.5%, p=0.0008)。
在肝纤维化水平变化超过一级的患者中,OCA(25 mg)组中纤维化改善的患者是恶化患者的3倍以上(38%比13.1%),而对照组基本相同数量患者出现改善或者恶化(23.2%比20.9%)。
另外,OCA(25 mg)组中更多患者的NASH相关症状得到改善,其中包括肝细胞气球样变,小叶炎症,丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平。
主要疗效分析中,与安慰剂相比,OCA治疗组中更大比例的患者达到了NASH消退并且无纤维化恶化的主要终点,但是不具有统计学差异。而且皮肤瘙痒等副作用也是OCA需要考虑的。
根据上述结果,OCA有望成为治疗NASH纤维化患者的首个获批药物,为NASH药物研发注入了强劲的能量。Intercept公司预计在今年下半年为OCA递交新药申请。
3.其他NASH药物进展
NASH药物之所以难研发,在于其致病机理太过复杂。如上图所示,脂肪酸累计、胰岛素抵抗、免疫信号异常、炎症细胞和细胞凋亡等都与NASH有着千丝万缕的联系,而真正哪些因素占主导地位却不甚清楚。
因此,针对不同的靶点会有不同的药物。现在开发出的NASH靶点已多达几十个,药物更是多达上百个。有些药企更是多管齐下,尝试不同靶点,以及靶点药物的组合,以期攻克NASH。
今年的ILC除了OCA较为激动人心的数据外,也公布了其他公司的研究成果。这其中包括Viking Therapeutics公司的VK2809、牛津大学的MSDC-0602K和吉利德公司药物组合疗法的初步结果。
VK2809是一种特异甲状腺受体β(TRβ)激动剂。TRβ在肝脏中高度表达,其激动剂被证实在人体中具有降低低密度脂蛋白、甘油三酯和肝脏脂肪变的活。它被证明通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒并改善肝功能,进而减少肝脏脂肪。
ILC报告了VK2809在治疗低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高的NAFLD患者的二期临床试验结果。在这项试验中,VK2809达到了试验的主要终点和关键次要终点,显著降低患者的LDL-C水平和肝脏脂肪水平。
试验对比了不同剂量VK2809和安慰剂的治疗效果,疗程为12周。结果显示:VK2809治疗后LDL-C水平显著下降,其他指标如甘油三脂等也有所改善,意味着VK2809可能为患者提供心血管益处【3】。
另外,接受VK2809治疗的患者中88%的患者肝脏脂肪水平至少降低30%,对照组这一数值为17%。VK2809治疗组肝脏脂肪水平至少降低50%的患者比例达到70%。除此以外,VK2809还表现出良好的安全和耐受,并且降低患者的ALT和AST水平。
MSDC-0602K是一全新的二代噻唑烷二酮,能够通过靶向PPARɣ来提高胰岛素敏感。但PPARɣ靶点的副作用也限制了其应用。MSDC-0602K在维持其有效的基础上降低了对PPARɣ的结合。
在一项名为EMMINENCE的2b临床实验中共招募了402名NAFLD活分值≥4患者:包括气球样和炎症≥1和F1–3纤维化。患者1:1:1:1随机分为4组:MSDC-0602K 62.5 mg, 125 mg, or 250 mg和安慰剂组。
超过50%患者有2型糖尿病,60%患者基线纤维化≥F2。这次ILC报告分析了首批328名患者完成6个月治疗的数据。其中MSDC-0602K 125 mg治疗展现出疾病标志物的改善,包括ALT(27.0%)和AST(21.3%)下降【4】。
ALT改善也发现于MSDC-0602K 250 mg(20.1%)治疗组。在2型糖尿病的患者中,所有剂量的MSDC-0602K都能显著改善血糖标记物HbA1c。
MSDC-0602K副作用与安慰剂相似,具有轻微的剂量依赖的≤2%体重增加,特别是125 mg和250 mg组。重要的是,与吡格列酮不同,任何剂量的MSDC-0602K没有出现比安慰剂更高的外周水肿。
吉利德公布了特异法尼醇X受体(FXR)激动剂cilofexor和乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂firsocostat组合疗法在治疗NASH患者的初期临床试验结果。
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